质子泵抑制剂（PPI）是消化科的“老熟人”，作为一种常用的抑酸药，PPI在消化道溃疡的治疗、幽门螺杆菌的根除、非甾体类抗炎药相关黏膜病变的预防中扮演着重要的角色[1]。事实上，大多数患者会长期甚至终身应用PPI[2]，因此PPI的潜在副作用一直为学界所关注。
PPI经由细胞色素CYP450通路在肝内代谢，在肝硬化患者中，肝功能受损可能导致PPI的代谢延迟。但有数据显示，46%-78%的肝硬化患者会使用PPI治疗[3]，此外，有研究指出PPI影响肠道细菌的定植，进而增加肝硬化患者自发性腹膜炎风险[4]。
既往针对肝硬化患者应用PPI的研究一直受样本量不足、影响因素混杂等客观原因影响，因此对于肝硬化患者应用PPI的风险-获益比一直存在争议，学界尚未形成指导性意见。
PPI与肝硬化预后究竟有何关系？7万患者的队列研究回答你！
近期，发表在国际期刊Gastroenterology的基于队伍军人队列的大型回顾性研究[5]评估了PPI使用与肝硬化患者的全因死亡率、感染以及肝硬化失代偿之间的关系。这项研究一共纳入7.62万患者，弥补了过去研究中样本量不足的缺憾。
图1 研究发表在Gastroenterology
研究人员查询了退伍军人队列中肝硬化患者的PPI处方，其中包含了不同的PPI（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、右旋兰索拉唑），并对这些退伍军人进行了为期60周的随访，随访的主要终点为严重感染、肝硬化失代偿、全因死亡率和肝硬化相关死亡率。
研究结果提示PPI可能降低消化道出血（GIB）相关住院患者的全因死亡率和非肝脏疾病相关的死亡风险。但PPI对肝硬化患者的潜在风险也不可忽视——PPI暴露可能会引起肝硬化失代偿风险、严重感染、肝脏疾病相关死亡风险和未住院肝硬化合并GIB患者的死亡风险增加。具体数据如下：
使用PPI的肝硬化患者发生GIB住院时的死亡风险比不使用PPI的患者低12%（HR 0.88；95%CI，0.84–0.91；P<0.001）；同时，PPI暴露也与非肝硬化相关死亡率降低12%相关（HR 0.88；95%CI，0.85-0.91；P<0.001）。
和之前的研究[4]一致，PPI使用与严重感染风险增加21%显著相关（HR 1.21；95% CI，1.18-1.24；P<0.001），同时与肝硬化失代偿风险增加64%显著相关（HR 1.64；95% CI，1.61–1.68；P <0.001）。在死亡率方面，PPI与肝硬化相关死亡率增加23%显著相关（HR 1.23；95% CI，1.19-1.28，P <0.001）。
而在未住院的肝硬化合并GIB患者中，累积PPI使用320mg/月（换算为奥美拉唑当量）也与死亡率增加7%显著相关（HR 1.07；95%CI，1.06-1.08；P<0.001）。
肝硬化患者使用PPI的风险-获益怎么考虑？
如果要使用PPI，应该考虑哪些风险？关于这个问题，《英国临床药理学杂志》曾有研究[6]进行探讨。
1）监测肝功能，进行PPI减量或改变给药方式
肝功能受损影响了PPI在人体内的半衰期，FDA就曾对部分PPI提出过使用标签，例如：在不同程度的慢性肝功能损害患者中，兰索拉唑的平均血浆半衰期从1.5小时延长至3.2-7.2小时，应考虑在有严重肝功能不全的患者中减少剂量[6]。
此外，FDA也曾提出改变给药方式以减少患者体内的PPI积蓄——肝受损患者的药代动力学改变导致每日一次、多剂量调整给药的方法药物积蓄最少（针对泮托拉唑）[6]。
2）熟悉不同PPI特性，选择适合的PPI制剂
不同PPI的药代动力学具有细微差异，如埃索美拉唑在严重肝功能不全患者中的代谢时间比肝功能正常的患者高2-3倍，但在轻、中度肝功能不全患者中差异不明显，甚至不需要调整剂量即可使用[6]。因此临床医生需要熟悉不同PPI的药代动力学，做到指哪打哪。另外，对于上市时间较晚、目前尚未提供在肝硬化患者中使用安全性数据的PPI制剂，应谨慎使用。
3）在严重肝功能不全患者中，慎用PPI
考虑到PPI暴露可能会增加肝硬化失代偿风险[5]，同时大部分PPI在严重肝功能不全患者中的代谢都出现延迟[6]，因此在严重肝功能不全患者的治疗中更应该谨慎使用PPI，同时对于初诊的患者，应该对其PPI使用情况给予足够关注。
总
结
尽管PPI与肝脏相关不良结局显著相关，但不可否认的是，PPI也在肝硬化合并GIB住院患者中显示出明确的保护作用，如何在肝硬化患者中使用PPI依旧是个充满哲学的临床问题。
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本文作者：Nina
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