接受联合治疗达到无激素缓解的CD患者, 能否考虑停药并使用单药维持治疗

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接受联合治疗达到无激素缓解的CD患者, 能否考虑停用英夫利西单抗或免疫抑制剂

文献来源: Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Mar;8(3):215-227

特别声明: 本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。

既往的观点与实践：

在过去十年中克罗恩病（CD）的治疗策略在不断发展，越来越多的证据表明，实现深度缓解（达到临床、生化和内镜缓解）的患者长期治疗结果更好。

目前已证明，英夫利西单抗 硫唑嘌呤的联合治疗优于英夫利西单抗或硫唑嘌呤单药治疗，支持使用联合治疗来提高治疗成功率。

然而一旦达到缓解，医生和患者必须权衡是否继续使用英夫利西单抗 免疫抑制剂（硫嘌呤或甲氨蝶呤）联合治疗，不得不考虑风险和获益。

尤其需要关注的是机会性/严重感染，以及淋巴组织增生性疾病的风险。目前一致认为，联合治疗的患者比单药治疗的患者风险更大。

既往的登记研究数据表明，治疗药物降级可能会降低严重药物相关不良事件的风险，还可以节省成本。但目前尚不清楚停用一种或两种药物时的疾病复发的风险，或免疫原性风险。

之前一项研究比较了继续联合治疗与停止免疫抑制剂治疗的随机试验，发现停用免疫抑制剂治疗的患者治疗失败并未显著增高。

前瞻性STORI队列研究显示，接受药物联合维持治疗的患者在英夫利西单抗停药后 12 个月的复发的风险为43.9%。

最近的一项安慰剂对照试验比较了达到完全内镜缓解的CD患者中英夫利西单抗停药与继续治疗的疗效差异，结果西安市英夫利西单抗停药组的复发率更高。

但上述研究均存在明显的局限性，需要更直接的随机对照试验的结果，来评估联合治疗下临床缓解的CD患者，不同停药策略的优劣。

存在的问题:

英夫利西单抗 免疫抑制剂联合治疗，是CD患者常用的治疗方案。但医生和患者非常担忧长期联合治疗的安全性风险。

因此，需要高质量的治疗药物降级临床试验，比较达到临床缓解的CD患者继续联合治疗或停药的复发风险。

这项研究有什么新发现:

这是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，分析了大剂量口服维生素D预防CD术后复发的作用。

这是一项多中心开放标签随机安慰剂对照试验，在欧洲和澳大利亚7个国家的64家医院进行。

接受英夫利西单抗联合治疗和免疫抑制剂联合治疗至少8个月的CD患者，如果无激素临床缓解超过6个月，被随机分配（1：1：1）接受三种治疗：

1. 继续联合治疗（联合组）
2. 停止英夫利西单抗（英夫利西单抗停药组）
3. 停止免疫抑制剂治疗（免疫抑制剂停药组）

根据首次抗-TNF治疗开始前的疾病持续时间（≤2 或 >2 年）、英夫利西单抗开始前免疫抑制剂治疗失败以及基线内镜检查时是否存在溃疡，对随机分组进行分层。

所有患者如果出现复发，则进行优化或恢复治疗。

主要研究终点是：复发率（进行优效分析）和2年内缓解时间（非劣效性分析）。

研究者在2015年11月2日至2019年4月24日期间对254名CD患者进行了筛查。最终207例患者纳入最终分析：联合组67例，英夫利西单抗停药组71例，免疫抑制剂停药组69例。

各组患者随访2年期间CD疾病复发率如下：

• 继续联合治疗组：14%
• 英夫利西单抗停药组：36%
• 免疫抑制剂停药组：10%

与继续联合治疗相比，停用英夫利西单抗的复发风险显著更高（HR=3.45, 95% CI 1.56–7.69, p=0.003）

与停用英夫利西单抗相比，停用免疫抑制剂的复发风险显著更高（HR=4·76, 95% CI 1·92–11·11, p=0·0003）

但是，停药后出现疾病复发的患者，恢复治疗或优化治疗之后大多数可以再次实现缓解。

联合治疗组患者平均缓解时间为698天，英夫利西单抗停药组患者为684天，免疫抑制剂停药组为706天。不同维持治疗方案之间表现出非劣效。

最常见的严重不良事件是感染（联合组4例，英夫利西单停药组2例，免疫抑制剂停药组1例）和克罗恩病加重（联合组3例，英夫利西单抗停药组4例，免疫抑制剂停药组1例）。没有死亡或恶性肿瘤的记录。

总之，对于接受英夫利西单抗 免疫抑制剂联合治疗的CD患者，在评估复发风险和恢复治疗的可能性后，可以考虑在达到持续无激素缓解后开始治疗降级。

接受联合治疗达到持续无激素缓解的CD患者，停用免疫抑制剂似乎不增加复发风险。停用英夫利西单抗会增加复发风险，但大多数患者可以通过再治疗快速恢复缓解。

治疗决策应根据每个患者的情况量身定制，以优化平衡潜在获益和风险。

启示和影响

SPARE试验结果显示，英夫利西单抗 免疫抑制剂联合达到持续无激素缓解的CD患者，停用英夫利西单抗后2年内复发的风险增加，但停用免疫抑制剂似乎不影响复发率。

但对于达到持续无激素缓解的CD患者来说，无论哪种维持治疗方案，复发后恢复/强化英夫利西单抗恢复治疗都是有效的，在各治疗组中相似（2年内缓解时间的差异仅为14天左右）。

英夫利西单抗停药组的患者中，吸烟是多因素分析中预测治疗失败的唯一的预测指标，提示CD患者缓解期严格戒烟的重要性。

停用英夫利西单抗的患者处于长期缓解状态，并在英夫利西单抗停药后继续接受免疫抑制剂治疗，这是以前与免疫原性风险低相关的两个参数。

继续使用英夫利西单抗治疗的患者和停止免疫抑制剂治疗的CD患者，在内镜评分、炎症标志物、英夫利西单抗谷浓度和抗药抗体方面没有差异。

这证实了接受英夫利西单抗治疗2 年的CD患者中，继续使用免疫抑制剂没有额外益处。

总之，SPARE试验的结果表明对于接受英夫利西单抗 免疫抑制剂联合治疗达到2年无激素缓解的CD患者，停用英夫利西单抗后复发风险增加。

但无论是否停用英夫利西单抗，复发CD患者中绝大多数患者英夫利西单抗再治疗有效，因此2年内不同停药策略的实际缓解时间差异不大。

上述研究结果，有助于指导英夫利西单抗 免疫抑制剂联合治疗下达到持续缓解CD患者进行停药的治疗决策。

医生与患者可以根据患者偏好、临床特征和其他因素（包括报销和经济因素），沟通和考虑停用英夫利西单抗或免疫抑制剂。

（本文仅供个人学习）