阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种非常罕见的体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病1,不受控制的补体过度激活引起的血管内溶血是导致PNH溶血的直接原因2。
PNH可引起患者出现多种临床表现,包括血栓形成、吞咽困难、腹痛、贫血、疲乏等,并引起过早死亡3。研究显示,在仅接受对症支持治疗(包括输血、抗凝等)的情况下,PNH患者5年死亡率可达35%4。
其中血栓形成是PNH患者最常见的并发症和死亡原因5,PNH患者发生静脉血栓栓塞(VTE)的风险是健康人群的50~69倍6.7,在PNH患者中,有29%~44%的患者至少发生过1次血栓事件5,即使既往接受了抗凝治疗或有输血史,患者仍面临着血栓形成风险6,且在已知的PNH死因中,血栓栓塞占比40%-67%5,血栓栓塞的出现影响了PNH患者的生存期和生存质量。
01
LDH——反应PNH疾病活动的唯一可靠生物标志物
乳酸脱氢酶是(LDH)是一类烟酰胺腺嘌呤二核苷(NAD)依赖性激酶,是糖酵解的重要酶系之一,可催化丙酸与L-乳酸之间的还原氧化反应,也可催化相关的α-酮酸,在机体产生能量中起着重要的作用8。LDH广泛存在于人体的各种组织中,包括血液、心肌、肝、肾、骨骼肌、肺等组织9,其中,红细胞内的LDH约为正常血清的1000倍10。
通常情况下,人体的血清LDH处于正常水平,而PNH患者在溶血过程中,红细胞的LDH被释放入血,引起血清LDH显著升高11,在严重溶血的情况下,患者的血清LDH水平可能超正常值的20倍12,因此,LDH是血管内溶血的重要生物标志物11.13。
且高水平的LDH是患者发生血栓栓塞、器官损伤、过早死亡的危险因素14.15。来自韩国PNH注册研究的301名患者的回顾性分析数据显示,LDH ≥ 1.5倍正常值上限(ULN)患者的血栓栓塞发生率是LDH<1.5倍ULN患者血栓栓塞发生率的7倍(p=0.013),同时,如在LDH≥1.5倍ULN的基础上,出现了腹痛、呼吸困难、胸痛等可能由进行性器官损害所导致的症状,患者的血栓栓塞风险会进一步增加约10-19倍(图1)14;该分析还发现,LDH ≥ 1.5倍ULN患者的死亡率是LDH<1.5倍ULN患者死亡率的4.81倍(p<0.001),同样,如在LDH≥1.5倍ULN的基础上,出现了腹痛、呼吸困难、胸痛等可能由进行性器官损害所导致的症状,患者的死亡风险会进一步增加(图2)15。
图1 PNH患者血栓栓塞的风险因素
图2 PNH患者死亡的风险因素
另外,PNH患者同样可出现其他实验室指标变化,如血红蛋白下降。血红蛋白虽同样可反应溶血水平,但其更常用于区分贫血16。而在既往研究中,贫血/输血依赖并未被确定为血栓栓塞的危险因素14.17,且血红蛋白易受到PNH克隆大小、骨髓衰竭以及铁、维生素12、叶酸等营养因素影响而发生变化,因此血红蛋白并非PNH疾病活动的良好生物标志物18-20;
而对于PNH克隆大小,既往研究发现其与血栓栓塞之间并没有良好的相关性14.17,在韩国PNH注册研究的回顾性分析中,按PNH克隆<20%、20%~50%、>50%分组后发现,PNH克隆大小与血栓栓塞之间无显著关联(p=0.843),即使是PNH克隆<20%的患者,发生血栓栓塞的风险仍然较高14;在另一项国际PNH登记处研究中,按PNH克隆<10%、10%~30%、30%~50%、≥50%分组后发现,虽相比于PNH克隆<10%的患者,30%~50%和≥50%的患者血栓栓塞风险更高,但10%~30%的患者表现出血栓栓塞风险更低的倾向17,表明PNH克隆并不能很好的反应血栓栓塞风险。
因此,LDH仍是唯一反应PNH疾病活动的可靠生物标志物。
02
高疾病活动度(HDA)——LDH ≥ 1.5倍ULN 至少一个症状
考虑到LDH≥1.5倍ULN患者的血栓栓塞、过早死亡等不良预后风险更高14.15,因此基于PNH的LDH水平及症状,定义了高疾病活动度(HDA),将基线前6个月内有溶血证据(LDH≥1.5倍ULN),并且有至少1种以下体征病史基线前的症状:疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸困难、贫血(血红蛋白 < 100 g/L)、MAVE(包括 TE)、吞咽困难或勃起功能障碍定义为HDA21。
研究显示,约51.6%的PNH克隆>0.01%的患者在基线时伴有HDA21,且HDA患者的血栓发生风险显著更高,来自国际PNH登记处的一项研究显示,相比于无HDA的PNH患者,HDA-PNH患者的血栓栓塞风险升高了2.07倍,且在LDH≥1.5倍ULN的基础上,HDA标准症状越多,血栓栓塞风险越高,如伴有≥4种HDA标准症状,PNH患者的血栓栓塞风险可升高10.76倍;如伴有2~3种HDA标准症状,PNH患者的血栓栓塞风险可升高5.23倍(图3),提示HDA患者尤其是HDA症状多的PNH预后更差17。
图3 不同HDA-PNH患者的血栓栓塞风险
因此,对于HDA-PNH患者,应尽早接受有效治疗,保证患者良好预后。
03
PNH国内外指南共识——LDH ≥ 1.5倍ULN且伴有症状的患者,推荐尽快用药
目前,国内外已经发布了众多关于PNH的治疗指南22-26,并对各类型PNH患者进行了治疗推荐。不同的治疗方法适用于不同类型的患者,如出现贫血、感染、血栓栓塞、溶血危象等症状或合并再生障碍性贫血(AA)、骨髓增生异常综合征(MDS)的患者,可接受输血、抗感染、抗凝、糖皮质激素等对症支持和免疫抑制剂治疗;对于合并骨髓衰竭、难治性PNH、输血依赖性溶血性贫血、反复出现危及生命的血栓栓塞事件的患者,可考虑治愈性治疗(异基因造血干细胞移植)22。
而依库珠单抗的出现,为PNH患者带来了更有效的治疗,多项临床研究、真实世界研究、meta分析27-30显示其可显著降低PNH患者LDH水平(图4)、减轻PNH患者血管内溶血,减少PNH患者红细胞输注,明显改善PNH患者贫血,减少PNH患者血栓栓塞,延长PNH患者生存期。
图4 依库珠单抗治疗后LDH水平变化森林图
对于HDA患者,依库珠单抗的疗效可能更为有效,来自国际PNH登记处的一项回顾性研究显示,对于HDA患者和非HDA患者,接受依库珠单抗治疗后LDH分别较基线平均减少5.3倍ULN (P < 0.0001)和2.3倍ULN (P = 0.16)(图5);MAVE发生率分别下降了4.4/100患者年(IRR=0.2)和2.9/100患者年(IRR=0.3);血栓栓塞发生率分别下降了3.2/100患者年(IRR=0.2)和2.2/100患者年(IRR=0.2);输血次数分别下降了4次/患者年和1.1次/患者年,相较于非HDA患者,依库珠单抗治疗HDA患者时的疗效在数值上均更优。
图5 HDA和非HDA患者接受依库珠单抗治疗后的LDH变化
鉴于依库珠单抗在HDA和非HDA患者中优秀的疗效,其受到包括PESG PNH 诊断、随访和治疗指南、加拿大PNH共识、巴西PNH共识、中国罕见病诊疗指南、中国PNH诊疗共识等广大指南共识的一致推荐22-26。(图6)
PESG PNH 诊断、随访和治疗指南22:对于HDA的溶血性PNH患者,需接受依库珠单抗治疗;对于非溶血性PNH患者,如出现慢性溶血、静脉血栓栓塞(VTE)、溶血发作时,也需接受依库珠单抗治疗。
图6 PESG PNH 诊断、随访和治疗指南的PNH治疗流程22
巴西PNH诊断、治疗共识23:对于溶血(LDH≥1.5倍ULN),有症状,并且符合以下任何标准:Hb < 7 g/dL 或 Hb < 10 g/dL,在有心脏症状的患者中至少进行两次独立测量;与PNH相关的血栓形成;与溶血相关的并发症:肾功能不全和肺动脉高压;腹痛和/或吞咽困难和/或勃起功能障碍;妊娠,尤其是那些有妊娠并发症史的人),无论是否需要输血及PNH克隆大小,均可考虑依库珠单抗治疗。
加拿大PNH治疗共识24:对于PNH克隆>10%且有显著血管内溶血(LDH>1.5倍ULN)并伴有终末器官损伤(伴或不伴输血依赖的严重贫血;血栓形成(静脉或动脉);无法解释的肺功能不全或高血压;无法解释的肾功能不全;复发性腹痛或吞咽困难,需要住院或阿片类药物治疗)的PNH患者推荐依库珠单抗治疗。
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