糖尿病是当前威胁全球人类健康重要的慢性疾病之一。2016 年，我国糖尿病患病率已高达 9.7%[1]，并且存在患病率、并发症发生率和致残率高，以及知晓率、诊断率和控制率低的「三高三低」现象。糖尿病患者血糖控制和并发症的管理存在严峻挑战。
目前口服降糖药物种类繁多，药物的选择对于血糖控制及并发症的改善起着至关重要的作用，其中短效磺脲类药物格列喹酮为何能够成为应用最为广泛的口服降糖药物之一，在国内外 2 型糖尿病指南中占据重要的治疗地位呢？且听分解。
2 型糖尿病的病理学特征为胰岛素抵抗伴随β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少。对于 2 型糖尿病患者，在医学营养治疗和运动治疗不能使血糖控制达标时，应及时采用药物治疗。
在常见的口服降糖药中，以格列喹酮为代表的磺脲类药物被《中国 2 型糖尿病防治指南（2013）》[2] 推荐为中国 2 型糖尿病患者降糖治疗的一线备选药物，本类药物属于胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖。
传统观点认为磺脲类药物对β细胞的「刺激」会进一步加速β细胞功能衰竭，类似于「鞭打病牛」，而最新的研究显示，β细胞的功能衰竭是由高血糖的「糖毒性」和脂代谢异常的「脂毒性」造成的 [3]，与磺脲类药物使用无关 [4]。持续 20 年的 UKPDS 研究表明，无论在超重还是非超重糖尿病患者中，与二甲双胍治疗、单纯饮食控制治疗等措施相比较，磺脲类药物并不会加速β细胞的功能衰竭，相比之下，在磺脲类药物治疗首年，患者β细胞功能改善更为显著 [5]（见图 1）。
在磺脲类药物中，以格列喹酮为代表的短效磺脲类药物，具有良好的降糖作用和安全性，能够有效改善β细胞的功能障碍，改善胰岛素抵抗 [6]。刘述益等[7]以β细胞内超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）为指标，探讨了格列喹酮对胰岛β细胞氧化应激的影响，结果显示格列喹酮并不增加β细胞的氧化应激，也就不会加速其凋亡。
血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态。血糖波动对于糖尿病慢性并发症的危害甚至比持续性高血糖更为严重[8]。血糖波动通过激活氧化应激通路，损伤内皮细胞功能，加剧慢性炎症状态等造成血管损伤，增加糖尿病并发症的发生风险[9]。
《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》指出，餐后高血糖和低血糖是引起糖尿病患者血糖波动的两个重要原因。常用降糖药中，短效磺脲类药物降低餐后血糖效果显著高于其他种类口服降糖药[10]。陆菊明等[11]通过动态血糖监测系统（CGMS）评价了短效磺脲类药物（格列喹酮）与中长效磺脲类药物（格列齐特和格列本脲）对血糖波动的控制，借助 CGMS 可以获得患者连续 72 h 完整的血糖谱资料，全面了解糖尿病患者血糖波动及夜间、无症状等临床不易察觉的低血糖状态。研究结果显示，与中长效磺脲类药物相比，2 型糖尿病患者经短效磺脲类药物格列喹酮干预后血糖曲线更为平稳（图 2）。
此外，体外及体内研究均表明格列喹酮具有双相刺激胰岛素分泌的作用特点，格列喹酮干预 0.5 h 后给予口服葡萄糖负荷，胰岛素分泌变化速度分别在 30 min 和 60 min 达到两个高峰，120 min 降至基线水平（图 3），此种刺激胰岛素分泌的模式较好地模拟了胰岛素生理分泌模式，有利于餐后高血糖的控制，可减少血糖剧烈波动的危害 [12]。同时，格列喹酮作为一种短效制剂，作用时间适中，避免了对胰岛细胞的持续刺激及高胰岛素血症，同时也避免了下餐前低血糖 [6,12]。
图 3. 不同磺脲类药物干预后胰岛素分泌速率的变化
糖尿病肾病是造成慢性肾功能衰竭的常见原因，对我国住院糖尿病患者的回顾性分析显示，52.5% 的糖尿病患者合并肾脏并发症[13]。对于合并慢性肾病的糖尿病患者，口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学和药效动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断。
格列喹酮代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅 5% 经肾脏排泄，是肾排率最低的胰岛素促泌剂，受肾功能影响较小。2015 年欧洲肾脏最佳临床实践（European Renal Best Practice, ERBP）颁布了《糖尿病合并慢性肾病 3b 期或以上（DM-CKD-3b～5）患者的诊疗指南》，推荐格列喹酮用于 CKD 1～5 期，且全程均不需要剂量调整（图 4）[14]。
诸多研究证实，格列喹酮通过两方面发挥肾脏保护作用，一是通过减少血小板聚集，改善肾血管收缩状态，纠正缺血和炎症，增加肾血流量，改善肾功能；二是可有效降低蛋白尿水平，延缓和逆转糖尿病肾病的进一步进展[5,15]。相比其他降糖药，格列喹酮肾脏保护作用优势明显，可谓是糖尿病合并慢性肾病患者降糖的不二之选。
糖尿病作为一种终身性疾病，需要饮食、运动等生活方式治疗和药物治疗有机结合。药物的选择对于血糖控制及并发症的防控至关重要。格列喹酮作为我国使用最广泛的短效磺脲类药物之一，降糖效果明确，在改善胰岛β细胞功能障碍、控制血糖波动以及改善肾功能方面有着得天独厚的优势，同时低血糖风险较低且不影响体重，被多个指南和共识推荐为中国 2 型糖尿病患者降糖治疗的一线用药[2,5]。
最后，值「中华医学会糖尿病学分会第二十一次全国学术会议」盛大召开之际，若您想要了解更多有关短效磺脲类药物的临床应用优势，我们诚邀您参加华润双鹤糖适平卫星会。届时，上海瑞金医院王卫庆教授、卫生部北郭立新教授将共同担任会议主席，并邀请加州大学洛杉矶分校内分泌科主任彼得·巴特勒教授，共同发掘短效磺脲类药物格列喹酮的临床应用闪光点。我们期待您的光临！
会议信息
会议时间：
2017 年 11 月 23 日 17：00--18：00
会议地点：
重庆悦来国际会议中心 一层欢悦厅 C
会议议题：
1、胰岛素促泌剂是否会造成 2 型糖尿病患者胰岛β细胞衰竭；
2、短效磺脲类药物如何改善 2 型糖尿病患者血糖波动；
3、2 型糖尿病合并 CKD 患者如何选择口服降糖药才能达到疗效与安全性的平衡。
讲者信息
彼得·巴特勒教授
Peter Butler, M.D
加州大学洛杉矶分校内分泌科主任、加州大学洛杉矶分校拉里希布列夫岛研究中心主任、LHIRC 胰岛分离和生理核心主任、梅奥诊所内分泌学、糖尿病和代谢学临床教授、苏格兰爱丁堡大学糖尿病主席。
研究方向：糖尿病异常胰岛素分泌，β细胞死亡原因及糖尿病人胰岛再生。
参考文献：
1.《中国糖尿病防控专家共识》[J]. 中华预防医学杂志, 2017, 51(1): 12.
2. 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南（2013）[J]. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.
3. Simona Popa, Maria Mota. Beta-Cell Function and Failure in Type 2 Diabetes [M]. InTechOpen, 2013.
4. 母义明, 杨文英, 朱大龙, 等. 磺脲类药物临床应用专家共识（2016）[J]. 药品评价, 2017, 14(1): 5-12.
5. Rury R. Holman. Long-term efficacy of 磺脲类药物 lfonylureas：a United Kingdom Prospective Diabetes Study perspective [J]. Metabolism Clinical and Experimental, 2006: S2-S5.
6. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 格列喹酮临床应用中国专家共识（2017）[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2017, 33(5): 363-366.
7. 刘述益, 汤志梅, 李秀钧, 等. 格列喹酮对胰岛β细胞氧化应激的影响 [J]. 华西医学, 2006, 21(3): 548-549.
8. Ceriello A, Colagiuri S. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose: a review of recommendations [J]. Diabet Med, 2008, 25(10): 1151-1156.
9. Skrha J, Soupal J, Skrha J Jr, et al. Glucose variability, HbA1c and microvascular complications [J]. Rev Endocr Metab Disord, 2016, 17(1): 103-110.
10. 中华医学会内分泌学分会. 血糖波动管理专家共识 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2017, 33(8): 633-636.
11. 康怡, 陆菊明, 张丹丹, 等. 应用动态血糖监测系统评价格列喹酮对新发 2 型糖尿病血糖波动的控制及其促泌作用 [J]. 中华糖尿病杂志, 2012, 4(2): 95-100.
12. 张丹丹, 陆菊明, 康怡, 等. 格列喹酮、格列齐特和格列本脲对 2 型糖尿病患者早相胰岛素分泌和血糖波动的影响 [J]. 中国糖尿病杂志,2012,20(1):44-47.
13. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 2 型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识 (2015 年更新版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2016, 32(6): 455-460.
14. European Renal Best Practice. Clinical practice guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR<45 ml/min)[J]. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30(1):1-19.
15. Jian-Ting Ke, Mi Li, Shi-Qing Xu, et al. Gliquidone decreases urinary protein by promoting tubular reabsorption in diabetic Goto-Kakizaki rats[J]. Journal of Endocrinology, 2014 (220): 129-141.
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