2017年12月9日，由中国医药质量管理协会转化医学分会和中国肝脏病杂志联盟联合举办的《肝脏疾病治疗新策略-新靶点专题讨论会》在上海召开，上海新华医院范建高教授在会上讲述了当前在非酒精性脂肪肝治疗的新进展，以下为其精华内容。
作者丨金晨
来源丨医学界消化肝病频道
2017年12月9日，由中国医药质量管理协会转化医学分会和中国肝脏病杂志联盟（中华肝病杂志、肝脏杂志和临床肝胆病杂志）联合举办的《肝脏疾病治疗新策略-新靶点专题讨论会》在上海召开，上海新华医院范建高教授在会上讲述了当前在非酒精性脂肪肝治疗的新进展，很荣幸能够听到范教授的精彩演讲，受益匪浅，下面将其内容的精华部分一一为大家呈现：
概述
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确因素如病毒性肝炎、药物性脂肪肝等所致,与胰岛素抵抗以及代谢综合征密切相关的疾病, 包括单纯性脂肪肝（NAFL）及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化以及肝癌。
流行病学
非酒精性肝病（NAFLD）是一种世界流行的慢性疾病，在欧美等国家，非酒精性脂肪肝病发病率为20%-30%，是慢性肝病的首因。在我国其发病率仅次于病毒性肝炎，居第2位，且近年来我国的发病率呈上升趋势，在肝病疾病中，非酒精性肝病的比例甚至达到了49.3%。
Hepatology. 2014 Dec; 60(6): 2099–2108.
自然发展史
非酒精性肝病（NAFLD）如果不能得到有效治疗，就会逐渐进展到单纯性脂肪肝、非酒精性肝病、肝纤维化，此时通过干预，肝脏仍能恢复正常，一旦进展到肝硬化，将会有1-4%的患者进展为肝癌。
Fan JG,KimSU,Wong WS.J Hepatol 2017 June 19
病情的评估
血清ALT等水平不能用来预测疾病的严重程度。病理活检是诊断NAFLD的“金标准”, 但目前临床上诊断NAFLD最常用的仍是影像学检查, 如: 超声、CT、核磁共振成像，不过影像学检查不能区分单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝纤维化，瞬时弹性成像技术（TE）能准确诊断NAFLD进展到肝纤维化，减少肝活检的需要。
治疗
虽然有研究报道称肝硬化可以逆转，但是在临床中尚未有成功的案例，所以我们只能尽力将疾病的发展遏止在脂肪肝以及肝炎、肝纤维化阶段。非酒精性肝病（NAFLD）治疗主要分为两个方面：1.减肥，2.保肝。下面我将为大家详细讲述：
1. 减肥
减肥之于非酒精性肝病（NAFLD）就如同抗病毒之于病毒性肝炎，是根本性治疗方法。据报道，单纯性脂肪肝（NAFL）的病人体重能下降3%，脂肪肝恢复正常的可能性为40%；若体重减轻7%，脂肪肝恢复的可能性为60%，可见减肥的疗效众人皆知，但是真正减肥成功的比例不足10%！究竟哪种减肥方法更好呢？我们现将非酒精性肝病（NAFLD）中减轻体重的各种方法其利弊总结如下：
（1）改变生活方式
目前改变生活方式仍是非酒精性肝病以及代谢综合征治疗的中心环节。改变生活的方式包括运动疗法、饮食疗法和行为疗法。NAFLD的初期, 通过改变生活方式就可得到较好控制，达到逆转脂肪肝的目的。
（2）减肥药
肥胖是非酒精性肝病（NAFLD）的重要发病因素,很多人尝试通过减肥药物减肥，但是往往有效的减肥药物不安全，安全的减肥药减肥效果欠佳。FDA曾批准“奥利司他”作为一种减肥处方药, 配合低热量饮食减少脂肪吸收，但随后，临床上发生了多起奥利司他引发严重肝损伤的病例，FDA也为此专门发出了警告[1]。可见通过减肥药物治疗非酒精性肝病（NAFLD）并不是明智之举！
（3）降糖药物
胰岛素抵抗是非酒精性肝病（NAFLD）发病机制中的关键因素，但是降糖药物减轻肝脏炎症指标的效果并不明显，在非酒精性肝病（NAFLD）中，降糖药物需要超剂量使用才能达到减肥的效果，并依靠此来治疗NAFLD，需要注意的是此种方法很容易引起药物不良反应或是停药后体重反弹。
（4）降脂药物
体重与高血糖、高血脂、高血压都属于代谢综合征范畴，且彼此之间相关影响，其中与体重关系最为密切的是甘油三酯。目前针对降甘油三酯最为有效的治疗药物是他汀类药物，虽然有研究表明他汀类药物可以减慢非酒精性肝病（NAFLD）纤维化的进程、减少代谢性疾病肝癌的发生率，甚至可以逆转非酒精性脂肪性肝炎（NASH），但是我们需要清楚的明白，他汀类药物主要的作用是降低心血管疾病发生率，而非直接影响体重以及治疗脂肪肝，我们并不能依靠他汀药物达到治疗NAFLD的目的。
（5）减肥手术
范建高教授指出：“过去我们认为糖尿病是慢性病，需要终身治疗，但是现在有研究认为糖尿病可以根治，只要在胰岛细胞β细胞功能正常前行减肥手术，糖尿病是可以治疗的，所以减肥手术又叫做代谢手术”。
从上图可见，通过减肥手术可以使体重明显下降，且维持较长时间。那是否我们就可以通过减肥手术治愈非酒精性肝病（NAFLD）呢？
答案是：没那么简单！大部分行减肥手术的非酒精性肝病（NAFLD）患者的肝脏炎症以及脂肪变得到很大程度上的改善[2]。但是有研究表明，当患者治疗时间较晚，已经进展至肝纤维化时，减肥手术不仅不能达到治疗的目的，甚至会加重病情[3]。另外，术后有些患者可能会出现倾倒综合征、维生素缺乏等并发症, 所以手术治疗的安全性还存在争议。
综上可见，改变生活方式是非酒精性肝病（NAFLD）最根本最安全的治疗方法。
2. 保肝
对于进展到肝炎、肝纤维化的病人，单单依靠减肥不能起到很好的疗效，这时我们就需要加用一些保肝的药物治疗，因为一旦进展到肝硬化，我们将束手无策。
脂肪肝治疗的靶点
非酒精性肝病（NAFLD）常用保肝药物如下：
（1）维生素E
吡格列酮可以改善胰岛素抵抗从而达到减轻肝脏炎症反应的作用，维生素E可以通过抗氧化从而达到治疗效果。研究表明维生素E改善肝脏炎症的作用优于二甲双胍，但是二者均不能治疗肝纤维化。此外，有研究发现应用维生素E治疗24个月，停药3个月后可见炎症指标再次升高。考虑到维生素E治疗的疗程尚不明确，以及大剂量使用存在副作用，临床工作中并不推荐应用维生素E进行保肝治疗。
（2）奥贝胆酸
奥贝胆酸是一种治疗非酒精性脂肪肝的新型候选药物，由美国Intercept 制药公司研发，其机制主要是通过激动法尼醇X 受体，从而影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收。研究表明奥贝胆酸能够降低肝酶，改善非酒精性脂肪肝患者的组织学特征，但可导致血脂异常等不良反应，其长期的效果及安全性仍需要进一步验证[5]。
（3）其他药物
双环醇片：研究显示双环醇降酶以及改善脂肪肝组织学效果优于维生素E。另有研究发现双环醇联合二甲双胍较单用二甲双胍能更好地改善2型糖尿病合并NAFLD的肝脏损害,促进NAFLD的恢复。
胆宁片：俗语讲，肝胆相照。范建高教授等人的研究发现, 胆宁片具有抗脂肪肝的效果, 且不良反应小[6]。
总结
1. 改变生活方式是非酒精性肝病（NAFLD）最有效最根本的治疗方法，但是很多人往往难以坚持；
2. 二甲双胍和他汀类药物在非酒精性肝病（NAFLD）的治疗中是安全的，但疗效并不显著；
3. 在酒精性肝炎（NASH）中需要加用保肝药物，尤其是对于发生肝纤维化的病人；
4. 减肥手术以及新型保肝药物的安全性尚待更多的数据证实；
5、非酒精性肝病（NAFLD）不同于病毒性肝炎，单一的药物不能完全治疗非酒精性肝病（NAFLD）。
非酒精性肝病（NAFLD）早期病情稳定, 应尽早进行干预，非酒精性肝炎（NASH）是病情转化的拐点和防治的重点, 容易发展成肝硬化, 因此早期诊断早起干预是影响预后的关键因素。
参考文献：
1. 世界华人消化杂志,2014年8月18日; 22(23): 3410-3415;
2. J Gastrointest Surg 2015;19:429-36;
3. Gastroenterology 2009;37:532-40;
4. N Engl J Med 2010,362(18);
5. Drugs & Clinic, 2016年3月,第31卷第3期;
6. 中国中西医结合杂志,2005年6月第25卷第6期.
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