2017年12月8～9日，中国医药质量管理协会转化医学分会和中国肝病杂志联盟（《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》和《肝脏》杂志）联合主办，吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室承办的“肝脏病治疗新策略-新靶点专题讨论会”在上海隆重召开。和小编一起去观看精彩纷呈的学术报告吧。
作者丨小林子
来源丨医学界消化肝病频道
本次会议中，上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师马雄教授为我们带来了《自身免疫性疾病治疗的新策略、新靶点》的学术报告，就自身免疫性肝病的发病机制、临床特点及治疗的新策略、靶点进行了精彩的讲解，我们一起跟着马教授来学习一下吧。
自身免疫性肝病与病毒感染、酒精、药物等因素所致的肝病不同，是一组源于自身免疫异常所导致的特殊类型的慢性肝病，突出特点为自身抗体阳性，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发硬化性胆管炎（PSC）等。
AIH的发病机制尚未完全阐明，目前认为主要是机体免疫耐受机制受到破坏，产生针对自身抗原的免疫反应，从而破坏肝细胞导致肝脏炎症坏死，并可进展为肝纤维化、肝硬化（如下图所示）1。
图片来自马雄教授PPT
① 血清ALT/AST水平升高；
② 自身抗体（ANA、SMA、SLA、LKM1）阳性；
③ 血清IgG水平升高；
④ 典型的肝组织学改变（界面性肝炎、汇管区淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花结样改变）；
⑤ 对免疫抑制治疗应答。
AIH诊断标准的归纳总结，基于1999IAIHG诊断积分系统[2]
确诊AIH | 可疑AIH |
正常α-1AT表型 正常血浆铜蓝蛋白水平 正常铁和铁蛋白水平 无活动性甲、乙、丙型肝炎感染 每日酒精＜25g/d 近期未使用肝毒性药物 主要AST/ALT异常 Γ球蛋白或IgG水平＞1.5×ULN ANA、SMA、抗-LKM1在成人中＞1:80，在儿童中大于1:20 AMA阴性 肝组织学 中度至重度界面性肝炎 无胆道损伤、肉芽肿或提示其他疾病的显著变化 | 部分α-1AT缺失 非诊断性血浆铜蓝蛋白/铜水平 非诊断性铁和（或）铁蛋白变化 无活动性甲、乙、丙型肝炎感染 每日饮酒＜50g/d 近期未使用肝毒性药物 主要AST/ALT异常 任何程度的高球蛋白血症 ANA、SMA、抗-LKM1在成人中＞1:40 其他自身抗体 肝组织学 中度至重度界面性肝炎 无胆道损伤、肉芽肿或提示其他疾病的显著变化 |
IAIHG的简化诊断标准2
特征/参数 | 鉴别 | 分数 |
ANA或SMA（ ） ANA或SMA 或LKM 或SLA/LP IgG或γ球蛋白水平 肝组织学（肝炎证据是必要条件） 不存在病毒性肝炎 | ≥1:40 ≥1:80 ≥1:40 任何滴度 ＞1×ULN ＞1.1×ULN 符合AIH 典型AIH 否 是 | 1 2 2 2 1 2 1 2 0 2 |
注：确诊AIH≥7；可疑AIH≥6。 自身抗体部分多项累计得分（最多得2分）。 典型AIH组织学=以下每项特点均存在：界面性肝炎、汇管区及发展至小叶内淋巴细胞/淋巴浆细胞浸润、肝细胞穿入现象炎症活动时可观察到某一肝细胞活跃地渗透到另一个大的肝细胞中，出现肝细胞玫瑰花结样改变。 符合AIH=存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型AIH的所有特征；不符合=表现出其他诊断征象，如脂肪性肝炎。
4.1 治疗目标
获得生化缓解（血清转氨酶、IgG和/或γ球蛋白水平均恢复正常）和肝组织学缓解，防治疾病进展。
4.2 治疗方案
①一般优先选择泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。
②不适合硫唑嘌呤治疗的患者可选择泼尼松（龙）单药治疗方案。
注：a 布地奈德可以作为AIH一线治疗。
b 吗替麦考酚酯可作为AIH的补救治疗及与激素联合一线治疗。
不同药物的作用机制、应用及缺点
药物 | 作用机制 | 应用与缺点 |
泼尼松龙 | 免疫抑制特性： ①在肝内转化为泼尼松龙； ②抑制细胞因子基因表达； ③抑制NF-κB和细胞因子转录； ④减少淋巴细胞增殖，抑制免疫应答。 抗炎特性： ①降低粘附分子的表达； ②诱导效应细胞凋亡。 抗纤维化特性： ①抑制TGF-β表达； ②抑制HSC转化肌纤维母细胞增殖，促进HSC凋亡； ③减少ROS、RNS、新抗原和凋亡小体 | 一线治疗 大剂量补救治疗 缺点： ①半衰期短，3.2±1h； ②非持续应答； ③副作用达13%； ④依赖于肝功能转化为泼尼松龙。 |
硫唑嘌呤 | 免疫抑制特性： ①阻断嘌呤为基础的DNA的合成； ②降低淋巴细胞增殖； ③增加活化淋巴细胞凋亡。 抗炎特性： 降低促炎性细胞因子。 | 一线治疗，激素的补救治疗 复发后的维持治疗 缺陷： ①抗炎活性弱； ②起效较慢； ③严重骨髓抑制； ④活动性AIH中单药作用较弱。 |
布地奈德 | 免疫抑制特性： ①抑制促炎细胞因子基因表达； ②诱导效应细胞凋亡。 抗炎特性： ①抑制化学因子的释放； ②调节化学因子受体的表达。 | 一线治疗 限制： ①系统利用度低，快速降解； ②抗纤维化特性不确定； ③肝硬化中副作用大； ④儿童中数据有限。 |
吗替麦考酚酯 | 免疫抑制特性： ①阻断嘌呤为基础的DNA的合成； ②降低淋巴细胞增殖； ③增加活化淋巴细胞凋亡； ④扩增Treg细胞； ⑤抑制DC的抗原递呈过程。 抗炎特性： ①降低粘附分子的表达； ②降低促炎性细胞因子。 抗纤维化特性： ①抑制iNOS产生； ②抑制肌纤维母细胞增殖； | 作为激素的补救治疗 与激素联合一线治疗 缺点： ①生物利用度不稳定； ②起效较慢； ③妊娠禁用； |
4.3 治疗新策略及靶点
未来除了经典的药物治疗以外，会针对生物学、免疫细胞学、肿瘤坏死因子抑制剂如英夫利昔单抗及发病机制开发出一些新药等。目前已进入临床实验阶段的有IL-2、JK-122等，已证明小剂量的IL-2可以诱导Treg的产生，抑制Th17细胞。
图片来自马雄教授PPT
PBC的发病机制尚未完全阐明，目前认为一般胆管上皮自身抗原PDC-E2亚单位递呈过程可能会产生大量的抗线粒体抗体，也会产生IL-12、IL-23等肿瘤坏死因子等。胆汁酸和IL-35以及CCN1都可以诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）来抑制过强的免疫反应等（如下图所示）。
图片来自马雄教授PPT
①血清ALP升高；
②自身抗体AMA或AMA-M2阳性；
③血清IgM升高；
④典型的肝组织改变（进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎症）；
⑤UDCA仍是唯一证实有效的药物。
①反应胆汁淤积的生化指标如ALP升高；
②AMA或AMA-M2阳性；
③血清AMA/AMA-M2阴性，但肝穿刺病理符合PBC。
所有的PBC患者应以口服UDCA 13-15 mg/kg/d作为一线药物治疗。
①诊断时年龄大于45岁；
②诊断时或随访中无黄疸或直接胆红素升高；
③无顽固性瘙痒；
④肝组织学或瞬时弹性超声检测无肝硬化或严重纤维化；
⑤腹部超声、生化（血小板正常）和胃镜检查无门脉高压表现；
⑥腹部超声无肝脏形态改变；
⑦无AIH重叠表现；
⑧抗gp210和抗sp100抗体阴性；
⑨UDCA治疗后6-12月生化正常或满足巴黎Ⅱ标准。
如何判断UDCA的应答效果？
基线胆管缺失程度预示长期肝组织学进展，对UDCA生化应答不佳，说明仍有肝组织学进展。
UDCA应答不佳的原因：主要为进展期PBC、胆管消失型PBC、PBC-AIH综合征等。
治疗的新策略、新靶点
① 针对胆汁酸的肝-肠循环研究出了FXR、TGR5激动剂，如奥贝胆酸。
肝-肠循环 图片来自马雄教授PPT
②苯扎贝特可以激动PPARs和PXR，后两者可以上调一些转运子如ABCG5/ABCG8、MDR1、MDR3、MRP2等，和UDCA具有协同作用。
图片来自马雄教授PPT
③ Seladelpar（MBX-8025）,亦为PPARδ的激动剂。
④GSK2330672为回肠胆酸抑制剂，抑制胆汁酸的吸收，促进其合成，减轻瘙痒。
⑤UDCA衍生物（norUDCA）剂量依赖性降低ALP，效率更高。
⑥治疗的未来新靶点：基于疾病分期及发病机制的精准治疗，目前空缺最大的就是疾病启动阶段（免疫耐受被打破）的研究，以期早期治疗；目前突破最大的是针对进展期发病机制的精准处理-胆汁酸信号和转运，如FGF19仿制剂、ABST抑制剂、肠道菌群的调控等。
图片来自马雄教授PPT
图片来自马雄教授PPT
自身免疫性肝病发病率逐渐升高，发病机制复杂，尚未完全阐明，针对发病机制的研究及精准处理将是未来治疗的新策略、新靶点。
1. Webb GJ.et al.Ann Review Pathol Meth Dis 2018.
2. 王琦夏,蒋翔,连敏,等.2015年欧洲肝病学会临床实践指南：自身免疫性肝炎.[R].临床肝胆病杂志.2015.
3. Vierling JM.AASLD 2017.
4. EASL.J Hepatol 2017.
5. Beuers U.et al.J Hepatol 2015;62:S25-S37.
6. Honda A,et al.Hepatology 2013;57:1931-1941.
7. Mousa HS.et al.Autoimmune Rev 2016.
8. Trauner.et al.Hepatology 2017.
联系客服
