抗血小板药物治疗脂肪性肝炎及肝癌？

作者：上海交通大学医学院附属新华医院杨菁范建高

 

非酒精性脂肪性肝病又称代谢相关脂肪性肝病，是肥胖、糖尿病、代谢综合征导致的脂肪性肝病。疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。随着肥胖、糖尿病在全球的流行，代谢相关脂肪性肝病已成为慢性肝病的首要原因。改变生活方式是目前代谢相关脂肪性肝病的治疗基石，迄今为止并无针对代谢相关脂肪性肝病的特效药物，抑制其进展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病是目前研究的重点，而活化的血小板在单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎及其相关肝细胞癌的过程中可能起着关键的作用。

众所周知，血小板通过黏附于破损后暴露的血管内皮细胞，激活凝血级联反应，主要参与机体的止凝血反应，也与肥胖症、动脉粥样硬化、缺血性脑卒中以及恶性肿瘤的转移等密切相关。在慢性肝损害持续存在及肝纤维化进展时，凝血因子合成不足伴脾功能亢进，易造成凝血功能障碍和皮肤粘膜出血倾向。对出血的关注一直以来限制了抗血小板药物在终末期肝病中的应用。然而，最近越来越多的研究证据表明，促血栓形成倾向可能超过终末期肝病相关出血风险，并且血小板参与病毒性肝炎、肝纤维化和胆汁淤积性肝损伤的发病机制。提示抗血小板治疗似乎可以安全用于某些慢性肝病患者，调节血小板活性有望成为治疗代谢相关脂肪性肝病及其合并症的潜在靶点。

在酒精性肝炎和代谢相关性脂肪性肝病的发病过程中，血小板与肝脏内多种炎症损伤的发生密切相关。血小板内包含大量α颗粒、内分泌颗粒、溶血酶颗粒及致密颗粒, 可释放300多种生物活性物质，如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、肝细胞生长因子、5-羟色胺、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷、表皮细胞生长因子、转化生长因子-β等。当血小板募集到肝脏后可与中性粒细胞相互作用，促进肝血窦内中性粒细胞胞外陷阱的形成，进而诱发窦状隙微血栓和门静脉高压，从而加重炎症损伤和肝纤维化。血小板也可进入受损的肝细胞与肝血窦间，通过直接释放生物活性物质或间接与库普弗细胞、窦内皮细胞作用诱导肝内炎症、纤维化以及肝细胞的修复和再生。每日使用阿司匹林与脂肪性肝炎较轻的肝脏组织学表现和肝纤维化进展延迟相关。此外，在病毒性肝炎模型中，活化的血小板可导致由细胞毒性T淋巴细胞介导的肝损伤。在肝细胞癌患者中，血小板可增强肿瘤细胞增殖、促进肿瘤新生血管，并影响肿瘤与间质之间的通讯，从而促进转移。这些研究表明血小板在肝脏稳态和病理生理过程中发挥着微妙而复杂的作用。

最近Malehmir等使用多种饲料喂养和遗传小鼠复制脂肪性肝炎模型，探讨血小板活化在脂肪性肝炎发病中的作用，以及抗血小板治疗（阿司匹林-氯吡格雷)对血小板脱颗粒、粘附和聚集功能的影响。结果发现，与正常对照或仅有单纯性脂肪肝的小鼠相比，脂肪性肝炎小鼠肝脏血小板数量增加，血小板浸润肝脏与肝脏脂肪变性、肝细胞肿胀和肝窦直径减小的出现相关联，血小板是脂肪性肝炎早期第一个浸润肝脏的非固有细胞。进一步研究发现，代谢相关脂肪性肝病或脂肪性肝炎患者肝内血小板数量显著高于健康对照组；对于小样本的接受心导管插入术的代谢相关脂肪性肝病患者，在控制了他汀类药物的使用后，抗血小板治疗可以减少肝脏体积和肝脂肪含量。提示血小板在脂肪性肝炎病程早期就浸润至肝脏，可能需要在代谢综合征和脂肪性肝炎早期处方抗小板药物。

此外，抗血小板治疗并非通过减轻体重来降低脂肪性肝炎小鼠血液转氨酶水平、肝脏/体重比、肝脂肪变及炎症损伤程度。抗血小板治疗可以抑制肝内免疫细胞浸润及其相关炎症和肝细胞癌。尽管51只脂肪性肝炎造模小鼠中13只在12月时发生肝细胞癌，但20只接受抗血小板治疗小鼠均未发生肝细胞癌；而给予较低剂量抗血小板药物对脂肪性肝炎动物肝细胞癌保护作用较低，提示如果按照实际体重给予抗血小板药物治疗相较于理想体重剂量会更有效。将来有必要研究肥胖和代谢综合征对抗血小板药物药代动力学和疗效的影响。

Malehmir等发现抗血小板治疗改变了肝内免疫细胞群，从而可能通过调节局部免疫微环境来阻止脂肪性肝炎和肝细胞癌的发生。肝脏库普弗细胞表面的跨膜蛋白CD44与透明质酸的结合与脂肪性肝炎相关。Malehmir等发现，接受抗血小板治疗的脂肪性肝炎小鼠肝脏中库普弗细胞群与正常对照组肝脏库普弗细胞群更相似。用氯膦酸盐脂质体处理脂肪性肝炎造模小鼠降低肝脏库普弗细胞群，结果肝内血小板数量减少和脂肪性肝炎积分均显著降低，提示脂肪性肝炎时库普弗细胞招募血小板至肝脏。另外，人血小板膜糖蛋白（GPIbα）是血小板上糖蛋白GPIb-IX-V复合物的主要配体结合成分，可结合活化的血小板、内皮细胞和库普弗细胞^[5]。使用抗体抑制血小板源性GPIbα可抑制血小板在肝脏的募集和聚集，肝脏炎症趋化因子数量下降伴炎症损伤减轻，脂肪性肝炎进展受阻，提示库普弗细胞介导的血小板募集和粘附在脂肪性肝炎发病中起重要作用，通过靶向库普弗细胞可以治疗脂肪性肝炎。Malehmir等还发现血小板α-颗粒参与脂肪性肝炎和发病。α-颗粒基因缺失小鼠与脂肪性肝炎造模小鼠有相似的体重增加和肝内血小板数量，但是并无葡萄糖耐量受损，血清胆固醇、转氨酶及肝组织NAS较脂肪性肝炎小鼠显著降低。提示除血小板黏附于库普弗细胞外，血小板脱颗粒亦是脂肪性肝炎发病的关键步骤。有必要进一步研究以确定介导这种效应的特定生物活性蛋白并开发更特异的治疗药物。

代谢相关脂肪性肝病是代谢综合征累及肝脏的表现，心血管疾病是脂肪性肝炎患者的主要死亡原因，而血小板与代谢危险因素及心血管事件有关，抗血小板治疗可以影响肝外代谢信号^[9]。在脂肪性肝炎造模小鼠中，抗血小板治疗改善葡萄糖耐量，降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，从而可能有助于减少心血管事件。此外，门静脉血栓形成是慢性肝病肝硬化的常见并发症，且影响肝移植治疗效果，而肝窦微血栓形成参与门静脉高压和门静脉血栓形成的发病，提示抗血小板治疗还可能通过降低微血管和大血管血栓形成风险来改善代谢相关脂肪性肝病患者的预后。

总之，代谢相关脂肪性肝病的发病机制复杂，受营养因素、遗传与表观遗传、代谢和炎症等许多因素的影响，而血小板参与其中多种因素的作用。Malehmir等最新的研究结果强调了血小板在脂肪性肝炎和肝细胞癌发病中的重要作用，新的发现具有重大临床转化价值，因为抗血小板治疗可以减少肝内血小板聚集和血小板-免疫细胞及血小板-肝细胞的相互作用，并抑制肝细胞炎症因子表达和改善代谢效应。这些新发现可望用于脂肪性肝炎的无创诊断以及脂肪性肝炎相关肝细胞癌的危险分层，为脂肪性肝炎及其合并症的有效治疗开开辟新思路。减少活化血小板的数量或针对其附着的靶点从而抑制其对炎性细胞的募集，均是脂肪性肝炎治疗的潜在靶点。临床上，早期使用抗血小板药物治疗有可能阻止脂肪性肝炎进展并降低其肝细胞癌发病风险，当前需要进一步探讨肝硬化时应用抗血小板药物的安全性以及如何避免出血风险又能有效抗小板活性。鉴于GPIbα-抗体治疗有自发性出血风险较低，抑制血小板GPIbα受体的治疗潜力特别值得关注。