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世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO IARC）在2018年的全球肿瘤流行病学统计数据（GLOBOCAN 2018）显示，我国胃癌发病率和死亡率均占恶性肿瘤第二位，新发病例45.6万（占全球发病人数的44.1%），死亡人数39.0万（占全球死亡人数的49.8%），是全球胃癌负担最重的国家。
1965年丹麦病理学家Laurén在病理组织学上将胃癌分为肠型胃癌和弥漫型胃癌，肠型胃癌指分化型腺癌，多见于中老年人，较常见；弥漫型胃癌指印戒细胞癌及未分化癌，多见于年轻人，较少见。大量循证医学研究表明，占胃癌极大多数的肠型胃癌其实是一种可预防的疾病，有乐观的学者甚至认为可以消灭肠型胃癌。
那么，消灭肠型胃癌，这个目标是否能实现？
在刚刚结束的第二届上海陆家嘴国际消化内镜高峰论坛上，来自南昌大学第一附属医院的吕农华教授以“消灭肠型胃癌——目标能实现吗？”为题进行了精彩的报告。
根除幽门螺杆菌是预防胃癌最重要可控的危险因素
首先，吕农华教授带我们回顾了近年来，将幽门螺杆菌感染作为胃癌病因认识的过程。
图1:幽门螺杆菌感染作为胃癌病因认识的时间轴
1994年WHO将幽门螺杆菌归为人类胃癌第I类致癌原，首次将幽门螺杆菌感染作为胃癌的病因。前瞻性血清流行病学调查结果发现，幽门螺杆菌感染者发生胃癌的风险增加了4-6倍。
1975年，Correa教授提出“肠型”胃癌的发生模式，即正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌；1992年，Correa教授提出幽门螺杆菌在Correa肠型胃癌发生模式中起启动作用。幽门螺杆菌感染使胃黏膜发生萎缩，胃内呈低酸环境，从而使非幽门螺杆菌过度生长，导致致癌性亚硝基化合物生成。
图2:Correa肠型胃癌发生模式
2013年WHO提出，把根除幽门螺杆菌作为胃癌预防策略，吹响了幽门螺杆菌预防的动员令。根据首个根除幽门螺杆菌预防胃癌的Meta分析结果可以看到，根除幽门螺杆菌胃癌发生风险降低了34%。
图3:Meta分析结果
2014年，日本制定了消灭胃癌的路线图，提出了一级预防（根除幽门螺杆菌）比二级预防（筛查）更有效。有研究发现二级预防可提高生存率，但不能有效降低发病率，而一级预防可降低发病率。因此，日本提出了消灭胃癌的路线图，将幽门螺杆菌胃炎的患者纳入医保范围，在进行内镜检查时，慢性胃炎患者需要检测幽门螺杆菌，所有阳性的患者都需要做根除治疗，有萎缩变化者隔1-2年需进行随访。
图4:日本消灭胃癌路线图
日本研究发现，在1995年-2011年进行胃癌筛查，胃癌死亡率无明显下降，这表明二级预防至平台期后胃癌死亡率下降趋缓；而在2013年将幽门螺杆菌胃炎纳入医保，一、二级预防相结合，胃癌死亡率呈显著下降。
图5:日本研究结果
2019年，日本重新修订指南，将50岁以上列为胃癌高风险年龄，18岁以下为胃癌低风险年龄，提出在胃癌高风险年龄段应常规行胃镜检查，且需检查胃黏膜是否有萎缩、肠化，并进行随访；而在18岁以下年龄段则要进行幽门螺杆菌的检测及治疗，早治疗早获益；在18-50岁年龄段，可进行ABC法筛查 胃镜检查，或者根据家族史及症状直接进行胃镜检查。
图6:日本指南
2019年，我国发布首部胃癌防控专家共识，明确了根除幽门螺杆菌是胃癌一级预防措施，吹响了我国根除幽门螺杆菌预防胃癌的冲锋号，对推动我国幽门螺杆菌感染防治和胃癌预防将起重要作用。
那么，为何我国2019年才明确提出根除幽门螺杆菌是胃癌的一级预防措施呢？
吕农华教授指出，这需要从疾病负担和卫生资源优先度、成本-效果分析、大规模实施根除幽门螺杆菌可能产生的负面影响三个方面进行评估。
1、疾病负担和卫生资源优先度
全球平均终生发生胃癌的风险在1%-3%，而我国刘文忠教授根据模型推测，我国平均终生发生胃癌的风险在4%-5%，原因在于我国胃癌发病率高，且我国幽门螺杆菌感染率超过50%。此外，根据2018年中国卫生和计划生育统计年鉴的数据可以看出，我国仅消化道溃疡死亡率已超过结核死亡率，再加上胃癌，幽门螺杆菌感染危害远大于结核感染。根除幽门螺杆菌预防胃癌和相关疾病应该纳入国策，优先考虑。
2、成本-效果分析
吕农华教授指出，根除幽门螺杆菌可以起到一石三鸟的效果，即降低胃癌发生风险、预防/愈合溃疡、消化不良等症状可以获得长期缓解，具有很高的成本效益。
图7:根除幽门螺杆菌可以起到一石三鸟的效果
3、大规模实施可能产生的负面影响
那么，大规模根除幽门螺杆菌会不会带来根除幽门螺杆菌的负面反应呢？这是大家都十分关心的问题。
吕农华教授指出，第一，幽门螺杆菌对人体的“保护作用”目前已趋向否定，根除幽门螺杆菌的获益远大于“保护作用”。第二，根除幽门螺杆菌对胃肠道微生态有哪些影响？根除幽门螺杆菌有助于胃菌群失调恢复，对部分患者肠道菌群失调恢复有利，对部分患者肠道菌群可产生不利影响，但是短期和可恢复的。第三，根除幽门螺杆菌治疗的药物总体上安全性高。第四，根除幽门螺杆菌是否会增加其他细菌耐药性？首先根除幽门螺杆菌应用的抗生素均属非限制级的，其次有的研究显示了相反的结果，根除幽门螺杆菌提高了其他抗生素的敏感性，而不是增加耐药性。
图8:大规模根除幽门螺杆菌可能产生的负面影响
消灭胃癌不仅可能，而且可行
2013年David Graham提出“消灭胃癌不仅可能，而且可行”，基于Correa提出的肠型胃癌发生模式，通过一级预防（根除幽门螺杆菌，纠正不良饮食习惯等）和二级预防（筛查），可在很大程度上消灭（肠型）胃癌。
2017年David Graham和Peter Malfertheiner也提出，肠型胃癌是可预防的疾病。非贲门部胃癌中，除3%-10%受环境因素、遗传因素等影响，其余90%以上病因都与幽门螺杆菌感染有关，因此幽门螺杆菌是非贲门肠型胃癌发生的必要但不充分病因。
吕农华教授表示，根除幽门螺杆菌肯定是可以降低（肠型）胃癌发生风险。不过也有文献报道，没有看到那么明显的效果，这是为什么呢？
吕农华教授指出，影响根除幽门螺杆菌预防胃癌效果的因素包括：根除前是否有胃黏膜萎缩/肠化、干预现场胃癌发生率、随访时间长短、研究样本大小、干预人群年龄、人群幽门螺杆菌再感染率、是否补充抗氧化剂等。
图9:影响根除幽门螺杆菌预防胃癌效果的因素
2020年，我国山东临朐、台湾妈祖岛的大规模干预随访中期报告显示，通过长期随访，证实了消灭胃癌（肠型）的最终目标是可实现的。
山东临朐研究，将35-60岁幽门螺杆菌感染患者分为治疗幽门螺杆菌组、补充维生素组、补充大蒜素组，随访时间22年，发现根除幽门螺杆菌胃癌发生风险下降52%，而补充维生素减低34%。且回顾该团队2012年、2006年发布的文章发现，根除幽门螺杆菌后，随访时间越长，降低胃癌风险效果越明显。
图10:山东研究结果
此外，台湾妈祖岛的研究也发现，根除幽门螺杆菌5年后，胃癌发病率下降约25%。在长达14年的随访中发现，实行根除幽门螺杆菌治疗后，12年来胃癌发病率下降53%，并且该团队预测，实行21年后，胃癌发病率将下降68%。
图11:台湾妈祖研究结果
该研究发表于Gut杂志，Gut杂志对该研究的评论为：在可预见的未来，大规模筛查和根除幽门螺杆菌可有效降低胃癌发病率，这将使这种癌症很快成为罕见事件，显著减少相关死亡，并最终达到消除来自胃癌威胁的目标。
最后，吕农华教授总结道，实现消灭（肠型）胃癌目标的要素在于：一级预防，根除幽门螺杆菌，纠正不良生活习惯；二级预防，萎缩/肠化生者筛查随访，上皮内瘤变者进行内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗。一二级预防相结合才能实现消灭胃癌的目标。
图12:实现消灭（肠型）胃癌目标的要素
吕农华教授
南昌大学第一附属医院消化内科主任医师、教授
本文首发：医学界消化肝病频道
本文审核：吕农华教授
本文整理：猫草
责任编辑：Mary
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