文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(03): 227-230
作者：吴婷婷 丁晶 汪昕
一、TFNE概念、主要临床表现及辅助检查
(一)TFNE概念及主要临床表现
TFNE这一概念最早是在1993年由Greenberg等[2]提出的。Greenberg等[2]报道了随访了3年无脑叶出血的7例CAA病例，6例共同临床表现为发作性扩散性感觉异常，可伴运动性发作、波动性意识障碍，受累部位以单肢和口唇为主，发作时间不超过30 min。3例患者合并快速进展的痴呆。Greenberg等[2]将其描述为TFNE，认为其是CAA的特征性表现之一。神经系统的症状特点为短暂性、反复发生、发作刻板，在发作之间症状会扩散到躯体的其他部位，在与症状相对应的皮质区域可发现小出血的证据，症状发作后发生脑出血的概率增高。Charidimou等[3]的多中心回顾性队列研究发现，172例CAA患者中有25例患者(14.5%)有TFNE。Roch等[4]报道了6例CAA患者，临床表现为反复发作的感觉异常、偏瘫伴失语、肌阵挛发作及意识模糊，也支持TFNE是CAA的特征性表现之一的观点。
CAA相关的TFNE，也被称为淀粉样蛋白发作[5]，临床表现具有短暂性、刻板性、反复发作、扩散性的特点，通常持续几分钟(几乎均不超过30 min)后缓解[2,4,6,7]，其表现形式多样，目前经研究统计得出，扩散性的躯体感觉异常这类阳性症状(如累及口、手的麻木或刺痛感)在CAA的TFNE中占36%～82%[3,8]。其他阳性症状如部分性发作样症状(如肢体抽搐)[3,9]、偏头痛先兆样症状(如闪光、暗点等视觉症状)[3,9,10,11]以及阴性症状比如类似TIA的症状(如肢体无力、言语障碍、视力下降)[3,10]也均有报道，这3类表现在Charidimou等[3]的多中心研究中分别占16%、16%、48%。
但也有学者通过研究统计得出CAA相关的TFNE主要的临床表现不是感觉性刺激症状，而是阴性症状，并且认为这个不同之处可能反映了CAA中非典型TIA症状即扩散性感觉异常病例的发表偏倚[3]，进一步大规模的流行病学调查有助于明确其主要的临床发作类型。
(二)影像学表现
随着影像学技术的发展，目前临床上对CAA相关的TFNE的典型影像学表现的观点已达成一致，即TFNE的患者在影像学检查中，特别是在高辨识度的MRI的T2加权梯度回波序列(T2+－weighted gradient－recalled echo sequence，T2+－GRE)和磁敏感加权成像(susceptibility－weighted imaging，SWI)上，多提示有出血性病灶，包括cSS、cSAH、脑微出血(cerebral microbleeds)、脑叶出血[2,3]。MRI上还可见广泛脑白质病变[3,12]。
cSS是含铁血黄素沉积在大脑皮质表面所致。既往含铁血黄素沉积只能在尸检时诊断，随着影像学的发展，有学者[13]发现cSS是CAA患者的重要的影像学标志物。近年提出的改良Boston标准中，建议将cSS纳入CAA的诊断标准当中。cSS表现为在T2+－GRE上特征性的脑回状的低密度信号，但在T1与FLAIR序列上不呈高信号[3]，可继发于慢性脑叶出血，也可不与之并存。有研究发现cSS可能与慢性反复发生的原发性cSAH相关[14]。
cSAH是位于大脑凸面的局灶性蛛网膜下腔出血(SAH)，通常局限于相邻的数个脑沟内，多不伴有脑底面的SAH[15]，表现为在T2+－GRE或SWI序列上至少有1个脑沟处蛛网膜下腔呈低信号，并在T1、FLIAR序列上呈高信号[3]。脑微出血是脑微小血管破裂或血液微量渗漏后所致的血液分解产物的沉积，病理学证实含铁血黄素沉积在血管周围，可能与淀粉样蛋白沉积导致的血管壁损伤相关[16]。脑微出血的严重程度可在T2+－GRE上根据微出血解剖评定量表(Microbleed Anatomic Rating Scale)来进行评估[17]。
Charidimou等[3]的多中心研究发现，CAA相关的TFNE最常见的神经影像学特征为脑白质疏松(84%)、脑叶出血(76%)、多发性脑叶微出血(58%)、cSS或cSAH(54%)。而神经影像检查发现TFNE与cSS或cSAH密切相关。再结合这些发作的临床表现，Charidimou等[3]认为TFNE病灶起源于皮质而不是皮质下，并且解剖上与MRI上发现的出血性病灶(包括脑微出血、cSAH、cSS和脑叶出血)有关。Ni等[14]的研究试图确定cSS或cSAH与TFNE之间可能存在的解剖学联系，发现大多数TFNE的症状是与cSAH而不是cSS在解剖上相对应。他们认为cSS可能是急性cSAH反复发生所形成的血液分解产物在局部(可能是邻近部位)沉积的现象。常见的cSAH病灶位于中央沟、中央前沟或中央后沟，恰好对应大脑皮质的运动区或感觉区。而Lummel等[18]提出了局灶性cSS与TFNE相关性大，而散发性cSS更多表现为认知能力下降的观点。因而仍需更多的影像学病例资料进一步证实以上结论。
部分TFNE病例的常规影像检查可提示脑实质高密度出血灶、脑回强化[12]。如头颅MRI不能立刻进行，CT平扫对症状发生后48 h内的急性脑出血的诊断敏感度高达95%。鉴于针对SAH的检查，CT平扫的敏感度低于MRI，特别是低于T2、FLAIR序列的敏感度，并且在少量SAH的病例中，CT平扫的可信度较低[6]。因此，建议在这类TFNE后的24～72 h内对患者完成MRI检查[6]。
在其他已报道的TFNE病例中，包括CT血管造影、灌注等其他检查均未发现及提到其他TFNE相关的颅内结构损害及血管畸形[12]。
(三)脑电图表现
在既往行脑电图检查的TFNE病例报道中，多数为正常脑电图表现或可记录到发作性θ波发放，并未记录到明确的癫痫样放电[4,14,19,20,21,22]。Xu等[23]在1例左面部及左上肢短暂性麻木发作的患者中记录到右侧顶中央慢波，Izenberg等[21]在1例由左侧口唇扩散至左下颌、左手的感觉异常发作的病例中记录到右颞叶脑电节律异常，Ni等[14]发现6例患者出现间断性局灶性慢波的部位与cSS或cSAH的部位相一致，但也均无癫痫样放电的表现。而Greenberg等[2]在其研究的TFNE病例中除记录到慢波，还偶见非特异性的尖波发放。Paterson等[10]在1例左右侧交替性感觉异常反复发作的患者中记录到双侧高频不规则慢波，夹杂有尖波发放。但并不是所有的病例都能够给予脑电图检查，因而需要收集更多病例资料进一步进行分析。
二、诊断及鉴别诊断
(一)诊断
对于出现短暂性(不超过30 min)、刻板性、反复发作、扩散性的感觉异常或其他症状，一段时间后完全缓解，且无'三高'等血管病危险因素，既往有脑出血病史等表现的患者，应注意到这些表现若均与典型TIA不符，则应警惕CAA合并TFNE可能。在这类患者的诊疗过程中应注意以下几点：(1)行CT检查排除脑出血，行心电图、超声心动图、颈椎动脉超声等检查排除心源性栓塞、颅外血管狭窄(酌情考虑是否需要行血管造影检查)；(2)在患者症状发生后的24～72 h内行MRI检查；(3)除了DWI，需要对患者进行T2+－GRE、SWI特殊序列的检查，明确是否发生了常规影像学检查不易发现的皮质出血(如cSS、cSAH、脑微出血)。若发现出血灶，则考虑很可能为CAA相关的TFNE，并可推测其可能的发作来源。
(二)鉴别诊断
CAA相关的TFNE与TIA之间的鉴别诊断存在挑战性[24]，若经验性地给予TFNE患者抗血小板聚集、抗凝、抗栓治疗将导致脑出血的发生风险增高。典型的TIA常表现为急性的失语、言语障碍或局部乏力、无力，疼痛感或其他感觉异常表现较少；且与TIA相关的感觉异常的典型表现为突然出现，而不是从肢体远端逐渐扩散至近端[13]。并且，TIA常伴有血管病的危险因素，影像学检查可发现血管病变的证据。临床评分对于鉴别诊断的作用有限。
偏头痛先兆也可表现为TFNE，并且可以在几分钟内缓解[14]，但有典型的头痛表现，影像学上一般无cSS、cSAH等出血性病灶。值得注意的是，对于晚发性先兆型偏头痛老年患者，应该考虑可引起短暂性神经系统症状的其他被忽视的病因，比如CAA的可能[11]。
感觉性癫痫发作也可有扩散性的感觉异常表现，突然发作，短暂持续一段时间后症状缓解，但脑电图可捕捉到尖波、棘波等癫痫放电的证据。
越来越多的证据提示TFNE患者之后发生脑出血的风险很高[2,3]，因为TFNE的误诊通常会导致抗栓药物的应用不当。因此，加深对TFNE的认识，正确将TFNE与其他疾病相鉴别非常重要。但迄今为止尚未能统计到与CAA相关的TFNE被误诊的病例数目[25]。
三、发病机制、治疗及脑出血风险
(一)发病机制
结合TFNE的临床及影像学表现，有学者发现其很可能与CAA的出血而不是缺血相关[3,25]。既往研究得出可能的相关机制包括皮质扩展性抑制、癫痫样活动、短暂性脑缺血等[2,3,21,26]。
活动期的CAA，皮质和软脑膜血管容易反复发生SAH，继而在皮质表面或软脑膜下有含铁血黄素沉积。而在蛛网膜下腔中的新鲜的血液可能刺激皮质引起皮质扩展性抑制(cortical spreading depression，CSD)。皮质沉积的含铁血黄素也可能因积聚在脑功能区(例如中央沟)的皮质表面，而在SAH发生一段时间之后引起迟发性CSD[21]。Dreier等[27,28]通过皮质脑电描记发现在18例SAH患者中的13例(72%)具有扩散性抑制电活动，且与SAH后出现的迟发性神经功能障碍对应的脑区相一致，他们在Wistar小鼠蛛网膜下腔注入溶血产物后亦可检测到CSD。一些动物实验已证实CSD可引起脑膜血管周围的神经炎症[29]。临床病例也支持CSD是TFNE的可能机制。Paterson等[10]报道称，1例扩散性疼痛麻木症状反复发作3年、影像学表现为cSS的患者应用托吡酯(25 mg 2次/d)后，症状完全消失，在1例反复视觉发作8周、影像学表现为多灶性cSS的患者应用了维拉帕米维持治疗后，发作次数明显减少，因而提出预防偏头痛的治疗方案对CAA相关的TFNE有效，也支持了这类发作可能是由于皮质出血而形成的血液分解产物，也可能是由于水肿，导致皮质受到刺激或形成炎性反应而引发皮质扩展性抑制的发病机制的假设。
虽然CSD为大多数研究者目前所认同的CAA相关TFNE的发病机制，但其他发生机制，包括类似癫痫发作、TIA的机制可能也具有一定的作用。由于少量出血刺激局部脑区可能引起类似癫痫样的短暂性症状发作[2,3]。多项研究发现抗惊厥药物在TFNE的治疗中可起到一定效果[7,9,10,26]。Samanci等[11]报道了1例TFNE患者在予以拉莫三嗪150 mg/d治疗后，TFNE的发作频率降低了50%，而在加用维拉帕米120 mg/d后的6个月，其短暂性神经系统症状不再发作。Finelli[7]报道了3例有短暂性感觉或运动症状、影像学提示cSAH的患者在予以左乙拉西坦治疗后症状完全缓解，之后也并未反复。Roch等[4]对2例偏侧感觉异常反复发作的患者分别予以苯妥英钠200 mg/d和丙戊酸钠1 500 mg/d后症状消失，对1例短暂性意识模糊反复发作的患者予以丙戊酸钠1 500 mg/d后，症状发作频率下降。这些药物在TFNE中所起的作用与抗癫痫药物在癫痫中的作用一致，支持了癫痫样活动机制的假设。扩散性的感觉症状类似感觉性癫痫发作的过程。但是癫痫发作本身也可以自发性地停止，因此，抗惊厥药物对TFNE的作用还有待进一步研究证实。而CAA中的TFNE是否与CSD及癫痫过程相关，或者是否两者共同发挥了作用，又或是两者先后发挥作用，抑或是两种机制实际上是在不同TFNE亚型中各自发挥作用，目前仍不明确[26]。
虽然CAA相关TFNE更多是与出血相关，但TIA样症状在CAA中也有报道，部分病例在影像学上可发现缺血灶[30]。短暂性脑缺血可能是由于小血管堵塞、cSAH引起的可逆性脑血管收缩或淀粉样β物质沉积而引起的局部血管痉挛等导致[25]。因此，缺血性因素在CAA相关TFNE中的作用尚不能被完全排除。Charidimou等[3]在很可能的CAA患者中发现小的缺血灶。而且'微梗死'是CAA患者大脑常见的神经病理发现。既往研究中并不是所有病例都在TFNE发作后立即进行了DWI检查，因此可能低估了小的急性缺血灶在TFNE中所起的作用。但是，缺血在这些病例中是否起到主要作用，是否应予以抗栓药物治疗，目前尚不明确，需要进一步的研究进行探讨。
(二)治疗
尽管CAA相关TFNE的发病机制尚未完全明确，目前认为对CAA相关的TFNE患者仍应避免应用TIA的治疗方案即给予抗血小板聚集、抗凝药物，因为这会增高CAA脑出血的风险。一旦考虑到可疑的CAA，即应积极关注已知的危险因素(包括高血压、抗栓治疗)来预防脑出血的反复发生。Arima等[31]的研究显示，脑出血后降低血压可使CAA相关的脑叶ICH风险下降超过75%。
目前尚没有已公布的CAA中的TFNE的治疗指南可供参考。而通过认识皮质扩展性抑制、癫痫样活动等TFNE的可能机制，结合病例报告中TFNE治疗方面的经验，多数研究者认为抗惊厥药物或预防偏头痛的药物在TFNE的对症治疗中可能会有效果[7,10,11,26]。一些文献报道称托吡酯、维拉帕米对这类短暂性局灶性神经系统症状有较好的疗效[10]；拉莫三嗪和维拉帕米的联合用药也可对这类症状发挥一定的疗效[11]；加巴喷丁可以预防皮质扩展性抑制[6]。这些药物可考虑在TFNE患者中进行尝试。
(三)脑出血风险
TFNE在CAA中十分常见，可能由于伴有TFNE的CAA的血管渗漏发生率更高，因此发生ICH的风险增高[3]。Charidimou等[3]对相关的前期研究进行荟萃分析后得出，CAA患者在TFNE发作后，早期发生症状性脑叶ICH的风险高达37.5%(TFNE发作后2个月时)。另外，Greenberg等[2]结合已报道的经溶栓治疗后脑出血的病例特点，提出抑制止血作用可能导致淀粉样物质沉积的血管发生破裂出血。李晓秋等[32]也提出抗凝剂及抗血小板药物的应用可能对脑出血有促发作用。因此，TFNE的诊断具有十分重要的临床意义，早期诊断TFNE可以避免抗栓药物的使用，从而提供早期积极预防ICH的机会。但是Charidimou等[3]也指出，虽然他们的研究是目前最大型的CAA相关的TFNE的研究，但是还没有足够的统计学效力可确定预测ICH的指标。
四、总结
综上所述，TFNE是CAA相关的特征性的短暂性神经系统症状，一旦认识到这种可能并予以恰当处理，那么灾难性的出血事件并非完全不可避免。对于具备这类症状的患者应及时行MRI的T2+－GRE、SWI检查。目前CAA相关的TFNE只有单个病例报告和小型系列病例报道等资料，因而可能受制于发表偏倚而限制其概念和相关研究结果的推广。未来还需要进一步深入研究其相关的病因、发病机制、影像学表现，开展大型的前瞻性研究来系统性地评估TFNE的流行病学特点、治疗及预后，从而帮助临床工作者正确认识CAA相关的短暂性局灶性神经系统症状发作，早期发现、正确诊断、适当治疗以最大程度地改善患者的预后。
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