米多君：治疗透析中低血压的终极武器？

上回书「透析前少吃一顿降压药能否预防透析中低血压？透析前少吃一顿降压药能否预防透析中低血压？」中说到：针对透析中低血压，我们应该把预防和治疗策略主要放在患者的超滤速度（单次超滤总量）和超滤目标值（干体重）以及个性化的透析处方方面，而不应当把精力放在调整患者的降压药上。原因很简单：大量临床研究结果业已证明，透析前吃不吃降压药跟透析中发不发生低血压并没有多大关系，与其冒着高血压的风险瞎停药，不如老老实实把血压控制在安全范围之内。

不过，说到药物，既然有降压药，必然也有升高血压的药物。针对透析中低血压或者持续性低血压，人类自然不会放弃在这方面的探索。

其中，有一个药物，由于其给药方式是口服，非常方便，而且仅需要透析前半小时服用，同时早期的大部分研究显示其疗效确切，不良反应很少，而一度被血液透析界同仁和广大透析患者所推崇，某种程度上成为了治疗透析中低血压的终极法宝，甚至只要是血压偏低一点，就会自然而然地想到它。

这个传说中的治疗透析相关低血压的终极武器就是：盐酸米多君，英文原名Midodrine hydrochloride，可以看出来，中文名就是简单的英文原名的音译结果。

盐酸米多君的分子式，图片来源：drugs.com

从药理上讲，盐酸米多君是一种肾上腺素能α1受体的激动剂。口服吸收后在血液中转化为活性代谢产物脱苷氨酸米多君。直接作用于突触后，具有血管张力调节功能，对体位性低血压的患者可增加外周阻力，还能防止下肢大量血液淤积，促进血液回流，使血容量保持稳定，从而纠正直立位血压，改善循环容量不足引起的症状。

对，没错，这里所说的α受体，就是咱们常说的那个α受体，比如临床上常用的降压药盐酸特拉唑嗪，就是个α受体的阻滞剂么。只不过，米多君是激动剂，其作用正好跟拮抗剂相反。所以，一个降压，一个升压，其机制大致上就是这样子。

盐酸米多君的问世要追溯到上个世纪末的1996年，至今不过刚刚23年。不过，在这短短的23年间，米多君在美国乃至于全世界的命运可以说是一波三折，对其疗效和安全性的质疑之声一直不绝于耳。这其中到底发生了哪些故事呢？且听卡哥慢慢道来。

1996年9月6日，美国食品和药品监督管理局（FDA）通过一种叫做”加速审批“的机制批准了由英国Shire公司研发的新药盐酸米多君在美国的上市。从那时起，这种可以同时收缩外周动脉和静脉系统的药物就开始应用于一些体位性低血压和家族性自主神经异常症的患者。

这里需要提一句，这种加速审批机制有点特事特办的意思，大致上可以理解为针对某种明显有临床疗效，而且其适应症是一些严重的危及生命疾病的新的治疗手段的“绿色通道”。

不过，众所周知，美国FDA的严谨是全世界公认的，最典型的案例就是上世纪五六十年代的“反应停”事件。当时，为了减轻妊娠反应，该药在欧洲大行其道。可在该药试图进入美国市场的时候，FDA愣是顶住了重重压力，以该药没有大规模临床试验证实其安全性为理由，没有批准反应停在美国的上市，从而避免了大批海豹肢畸胎儿在美国的出生，一时传为佳话。

具体到米多君的案例，虽然FDA批准了该药的上市，但也是有条件的，那就是：Shire公司必须尽快完成后续的临床试验以证明其疗效和安全性。这就给后面的故事埋下了伏笔。

出于对其机理的理解和认知，很快，血液透析界就把这一种新药用于透析中低血压的治疗之中，早期的很多文献证实，该药可以收到比较好的疗效：透析中低血压的发生率明显下降。

在此期间，学术界发表了很多关于米多君对透析中低血压的文章，不过，其共同特点是：1、样本量普遍偏小，大多数研究仅列入了十几二十例的患者；2、缺乏前瞻性随机对照研究，研究要么是回顾性的，要么就是患者前后对照，证据力度不足。

2004年，有作者针对早期的这些临床研究发表了一篇荟萃分析，其标题就大致上能够反应当时学术界的认知和态度：Midodrine appears to be safe and effective for dialysis-induced hypotension: a systematic review，翻译过来：米多君或可安全有效地治疗透析导致的低血压。

意味深长的是，在本文末尾的“利益冲突声明”中，虽然所有作者都说没有利益冲突问题，不过Shire公司提供了各个研究的原始数据，但“并没有干预本文的分析过程和发表”。不禁让人浮想联翩。

图片来源：Prakash, S; Garg, AX; Heidenheim, AP; House, AA (Oct 2004). Midodrine appears to be safe and effective for dialysis-induced hypotension: a systematic review. NDT. 19 (10): 2553–8.

与此同时，西风东渐，米多君这一新药在国内也开始用于治疗透析中低血压了。打开中国知网，搜索“米多君”和“透析中低血压”两个关键词，最早发表在期刊上的文章可追溯到2001年。

图片来源：中国知网截图。

毫无疑问，国内绝大多数文献都是支持该药用于透析中低血压的治疗的。渐渐地，国内市场上也有了国产化的盐酸米多君产品。目前主要流通的是如下两个公司的产品，一个商品名叫“管通”，一个叫“米维”。

图片来源：百度图片搜索，侵删。

不知道具体什么原因，或许是Shire公司不争气，也或许是根本做不出真正阳性的RCT研究来，到了2010年8月16日，距离批准米多君上市14年之后，FDA终于忍无可忍，发布了撤销米多君的临床应用的提议。

在提议中，FDA给出了如下理由：

药品生产商不能向FDA提供上市后进一步的实际临床用药条件下的安全性和疗效数据。

意思就是：无论原研厂商还是仿制厂商，在这14年里，都没有提供给FDA足够有效的证据证明盐酸米多君的真实世界的有效性和安全性。所以，对不起，限期15天（仿制药商30天）内向FDA提供书面报告并准备听证会，否则面临最终裁决。

国内当时对此新闻的报道，但没有后续。

此消息一出，舆论大哗，大家都似乎看到了米多君的大限之日。

不过，接下来，怎么样了呢？

资本的力量果然不可低估，经过不到一个月的沟通和交涉，Shire公司算是扳回一城。在2010年9月，FDA终于收回成命，允许盐酸米多君继续在美国销售，不过，责令Shire公司继续收集该药疗效和安全性的进一步的临床数据。

一年后的2011年9月27日，Shire公司发布了声明，宣布他们仍将继续与FDA合作，并争取该药最终的正式批准。

在这之后的几年间，米多君仍然不温不火的销售，并且在血液透析界继续充当着透析中低血压的终极武器的角色。

不过，越来越多的证据显示，米多君可能并不像它所宣称的那样是相对安全的，α受体激动后导致的不良反应越来越多的见诸报道。最常见的就是卧位高血压以及心律失常。

卡哥曾经就碰到过一例。

那是2015年的某一天，我所在中心的一位中年女性患者在某个透析日中午突然主诉头晕头痛以及各种不适。

一查体，平时总是低血压状态的她，血压居然高达200/120mmHg，心率也飙升到100次/分以上，还合并有明显的心律失常。

仔细询问病史，患者因惧怕透析中低血压，擅自加大了米多君的用量，一次性服用了4片，10mg。

然后，查询药典，既然是α受体激动剂过量，自然需要使用其拮抗剂来拮抗其不良反应。最经典的药物就是酚妥拉明。

本以为这个药应该是很容易寻找到的，可就在当天，几乎找遍了整个秦皇岛的医院，居然找不到，也是见了鬼了。

后来，实在没办法，用了替代药物盐酸特拉唑嗪口服，半小时之后，症状终于缓解了。

值得注意的是，虽然此例中患者一次性使用了4片，总剂量为10mg的量，看起来有点超剂量用药，可实际上在国外，米多君本身就是有2.5mg，5mg，10mg等三种不同剂型包装的。而10mg的剂量并未超过该药的极量。

国外某公司米多君产品包装，有2.5mg，5mg，10mg三种不同的剂型。图片来源：drugs.com

除了对其急性并发症的顾虑之外，其实人们更多关心的还是该药在改善患者透析中低血压状态的同时，是否还能够改善患者的整体预后，比如，是否能够降低死亡率，是否能够降低心血管不良事件发生率？

终于，2018年11月，在美国肾脏病学杂志（American Journal of Nephrology）发表了一篇论著，对此问题进行了迄今为止研究对象最多的回顾性研究。

该文的研究方法虽然不是前瞻性的，但属于回顾性配对研究，很是独特。作者首先选择了既往研究中的1406例使用米多君治疗透析中低血压的病例，根据这些病例的透析龄、透析前收缩压水平、每月最低收缩压水平以及进行透析中低血压干预的概率等参数，从美国Davita中心的数据中精心挑选了2037例与之类似的，但没有使用米多君的患者的数据做为对照。

具体分析过程就不讲了，直接看下图中的结论，非常令人震惊：

可以看到，相比对照组的2037个患者（右侧蓝色方块），使用米多君的研究组中的1406位患者（右边红色方块）的住院率、心血管原因住院率乃至于死亡率都明显升高，其比例分别为31%、41%、37%之高，且都具有统计学差异。

虽然这一研究的缺陷仍十分明显，比如并非前瞻性随机对照研究，比如米多君组的患者可能病情更加严重一些，因而必然存在选择性偏倚等等，但毕竟这是第一篇真实世界中使用米多君治疗透析中低血压的长期预后的文章。其意义自然不可小觑。

而在该期杂志中专门为本文所撰写的编者按中，作者最后总结道：尽管米多君看似能够在短期内安全有效的治疗透析中低血压，但最近的证据显示它可能能够增加长期的死亡率。因而，明智的做法应当是选择其他治疗策略而应当把米多君当成最后一个选项。（原文：While midodrine appears to be a safe and effective treatment for IDH in the short term, the most recent evidence suggests it may be associated with increased mortality and mortality in the long term. It is wiser, therefore, to select other options discussed earlier and leave midodrine as a last resort.）

不知道是不是由于这篇文章的原因，在本文发表后仅仅一个月之后，我国国家药品监督管理局在其官网上发布了注销盐酸米多君批准证明文件的公告。