载药球囊在下肢动脉疾病中的应用(转载)
发表者：陆京伯 238人已访问
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球囊扩张及支架成形术后再狭窄的机制
术后6个月以内发生支架内再狭窄的主要原因上内膜增生，而6个月以后发生的支架内再狭窄的主要原因上动脉粥样硬化进展。内皮功能改变、白细胞迁移至内皮、肌性内膜增生、血小板聚集及血栓形成等病理改变，可能在支架内再狭窄过程中起到一定的作用。球囊成形或支架成形术对动脉壁造成了一定的损伤，由于内皮化、动脉粥样硬化斑块破裂和常见的中膜和外膜的撕裂，导致血栓在损伤处沉积。活化血小板表面表达的黏附分子成为循环中淋巴细胞的锚定点。一旦白细胞锚定在血栓层上，白细胞就会通过整合素家族的黏附分子与血小板糖蛋白受体结合，白细胞通过平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC）和定居的白细胞分泌趋化因子介导进入组织，平滑肌、血小板、白细胞都会释放生长因子刺激SMC增殖并从中膜迁移至新生内膜。血管炎症是血管进一步狭窄的病理基础，炎症指标的基线值上升与血管再狭窄风险升高密切相关。支架成形术虽然可以减少血管的急性回缩和血管重塑的压缩作用，但是却加重了支架内新生内膜的增生，导致支架内再狭窄。
DEB对再狭窄的作用机制
DEB是在球囊表面的微孔内填入抗组织增生的药物，即免疫抑制剂，如紫杉醇、西罗莫司等。DEB通过球囊扩张与病变的接触而快速释放药物到局部动脉壁，与血管壁中细胞微管蛋白结合，导致微管功能障碍，产生抗组织增生、减轻炎症、预防术后血管再狭窄的作用。球囊在扩张时，可以将75%的药物渗透入局部动脉壁内，阻止血管内膜增生；而剩余25%药物在球囊膨胀时被快速血流冲刷掉。此外，研究发现，为了获得对再狭窄的长期抑制作用，持续的药物作用并非必要。无论是在冠状动脉还是在下肢血管，短期应用紫杉醇都可获得持续的作用来减少后期的管腔缩小并避免再狭窄。
DEB的实验室研究
紫杉醇是DEB中最常用的的药物，在载药支架（drug-eluting stetn, DES）中也常应用。紫杉醇是一类亲脂性的药物，能结合在不同的细胞上，在球囊释放的部位能产生有效的药物滞留。紫杉醇通过对细胞骨架（细胞微管蛋白的β亚单位）结构的改变可在细胞内发挥长期的作用，抑制细胞的有丝分裂，这种特性使其非常适合用作DEB的涂层药物。动物实验已经证明，单剂量紫杉醇在球囊表面短时释放对血管壁上SMC的抗增生、抗迁移作用可持续14天以上，进而能有效抑制球囊损伤的新生血管内膜增生。2004年，Scheller等在Circulation杂志上报告了DEB预防支架内再狭窄的动物实验结果：与普通球囊相比，紫杉醇DEB与血管壁接触1分钟，可显著降低支架内再狭窄的发生率（新生内膜面积减少63%），并且支架内皮化完整保留，没有1例发生支架内血栓。随后，他们在猪的实验中发现使用造影剂碘普罗胺介导涂层紫杉醇比起单用紫杉醇涂层更能促进紫杉醇向动脉壁的释放并促进其对SMC的抑制作用，有效抑制内膜增生。在动物实验研究中DEB与对照组相比并没有产生更多副作用，比如细胞毒性物质的释放。
DEB与DES
冠状动脉介入手术中DEB和DES技术已经获得了成功，其再狭窄率较非涂药的明显降低。在美国，70%的冠心病治疗患者使用这种局部药物释放的器材。在PAD的临床试验中，DES远达不到其治疗冠脉疾病的疗效；与DES相比，DEB在动脉管腔内并不残留任何引起新生内膜增生的物质，而短期使用紫杉醇等抗增生药物就可以获得减少血栓形成的持续性作用，并可缩短双重抗血小板治疗的疗程。由于没有金属支架植入作为支撑，使得病变段的动脉最初的解剖保持完好，减轻了血管的慢性炎症；因此，DEB运用于长段动脉病变的治疗，特别是用于小直径血管和病变部位易弯曲活动而导致支架闭塞的区域具有明显的优越性。对于下肢动脉闭塞性病变，目前并不能保证完全通过真腔来开通，有大部分则通过内膜下技术开通，如果采用内膜下技术开通，仅仅靠DEB并不能达到理想的效果，此时往往需要支架的植入。
DEB的临床应用
PAD为下肢动脉管腔狭窄或闭塞的疾病，约30%的病变位于髂动脉，70%位于股腘动脉和胫腓干，单独膝下（below the knee, BTK）动脉病变只占所有病变的15%。将近30%有症状的PAD患者存在广泛的动脉病变，大部分重症肢体缺血（critical limb ischemia, CLI）的患者有远端动脉的病变包括胫动脉的闭塞。在下肢动脉病变中，PTA术后的治疗及预后很大程度上与病变动脉的部位、长度、管腔是否闭塞等因素相关。股腘动脉及BTK病变中的介入治疗与冠状动脉的介入治疗并不相同，研究发现：药物涂层支架应用在下肢动脉，并未明显改善再狭窄率及远期通畅率，其原因可能与下肢动脉受力、弯曲、受压活动度较多，支架容易折断或受压迫导致再狭窄有关，因此DEB显现出其优势。
DEB在股腘动脉病变中的应用
在股浅动脉的病变中，运用常规PTA术的初次开通率为95%，然而在初次开通闭塞动脉后6-12个月有40%~60%的开通动脉发生再狭窄，在长段血管病变再狭窄发生率更高，超过肾动脉、冠状动脉等其他血管开通后再狭窄的发生率，由此，DEB技术应运而生。2008年，Tepe等报道了第一个多中心前瞻性的股腘动脉介入术后再狭窄预防研究的THUNDER试验，将154例患者分为三组：第一组进行常规球囊扩张术（对照组）；第二组行碘普罗胺-紫杉醇（3μg/mm2）涂层球囊（Paccocath球囊）血管成形术；第三组紫杉醇与碘普罗胺混合（0.171mg/mm3）+常规球囊扩张术。结果：6个月初级终点效果（管腔丢失率）以第二组为最佳，1年及2年后靶病变需要再次介入治疗的比例也更低，1年及2年后紫杉醇球囊组靶病变需要再次介入率分别为10%及15%，而对照组分别为48%及52%。Werk等报道了一项多中心随机对照的临床试验，试验将87例股腘动脉病变患者分为紫杉醇球囊组和普通球囊组（对照组），紫杉醇球囊组6个月的管腔丢失率明显较低并持续至18个月，而且该组患者的症状相比普通球囊组也有明显的改善，但是两组患者踝肱指数（ankle branchialindex, ABI）比较无显著差异。普通球囊组中不同程度的再狭窄发生率为47%，而紫杉醇球囊组为19%。这些临床试验初步证明，对于股腘动脉病变，使用DEB可以作为一项有效的治疗手段，且其临床应用的安全性和有效性也得到了佐证。
DEB在膝下动脉（below-knee arteries, BKA）病变中的应用
在BKA病变的治疗中，PTA已被常规使用，但由于其术后再狭窄率很高，因此许多患者常常需要多次介入手术干预。由于在冠状动脉病变中的成功运用，DES被期望能在短段的BTK病变中达到一定的疗效，然而在长段的BTK病变中，DEB是否可以作为一项有效的治疗手段加以运用尚需研究证实，国外的一些机构已对此进行相关的临床试验。Schimidt等首先尝试使用DEB治疗膝下病变，他们对109条患肢[平均长度为（176±88）mm]进行紫杉醇球囊扩张，造影证实：术后3个月再狭窄率为27.4%；12个月随访结果表明，症状改善率为91.2%，74.2%的患肢溃疡愈合，保肢率95.6%。Liistro等报道了一项随机对照研究，将DEB与普通球囊进行比较，选取132例患肢，入组患肢都有糖尿病及CLI，膝下血管至少1条远端流出道重度狭窄或闭塞。1年后通过再次造影评估DEB组的再狭窄率为27%，普通球囊组为74%；靶血管需再次手术干预的患者在DEB组为18%，普通球囊组为43%；靶血管闭塞率在DEB组为17%，普通球囊组为55%，而且在普通球囊组还有1例患肢发生了截肢。
总结及展望
从以上的临床前期动物实验和一些临床试验中可以发现，DEB预防下肢血管介入术后再狭窄的有效性已经得到初步的证实，但是这些研究的随访时间还不够长，长期效果有待于进一步大型的延伸研究证实，而且进行研究的病例数都不多，尚不足以充分证实其在下肢动脉治疗中的优势。虽然DEB与DES两者已经在冠状动脉病的治疗中得到认可，但是在下肢血管介入领域的应用有待进一步证实。
目前，DEB的基础研究和临床应用都处在初步阶段，许多方面还有待改进。比如，球囊涂层技术的优化、球囊涂层载体技术等，还有血管壁对涂层药物的吸附作用的研究，单纯DEB扩张后可能会出现的弹性回缩，以及下肢动脉严重钙化病变及DEB扩张治疗后出现的限制血流的夹层是否需要植入裸支架或先释放裸支架后行DEB扩张，有无更好的涂层药物及其对全身、血液、局部血管壁及组织的作用或副作用反应等诸多疑问都需要进一步的证实，才可以加速DEB在临床上的应用。国外有研究将斑块切除术和DEB相结合治疗有严重钙化的股腘动脉病变，1年后多普勒超声检查再狭窄有3例（10%），对于这类病变的治疗措施又多了一个新的选择。
综上所述，尽管初期的研究结果显示DEB有着令人兴奋的治疗效果，但针对DEB在PAD的应用仍需大规模的多中心随机对照试验进一步的研究。也许在不久的将来，DEB能作为下肢动脉介入手术的一个重要组成部分。
本文作者：毛荣富，符伟国，徐欣，杨珏，竺挺，岳嘉宁（复旦大学附属中山医院血管外科，复旦大学血管外科研究所，上海200032）
本文转载自：《中国血管外科杂志》（电子版）2014年6月第6卷第2期
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