整理：Riesling
来源：肿瘤资讯
乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，从分子遗传学角度来看，其发生、发展是一个多因素多阶段的过程，往往涉及多个基因的改变。近年来，随着人类基因组学、蛋白质组学、生物信息学的迅猛发展，各种新的检测手段不断出现，乳腺癌的基础和临床研究结果层出不穷。快来看看今年ESMO上美国Foundation Medicine 公布了哪些值得我们关注的乳腺癌领域的转化性研究吧！
229 PD：对8654例乳腺癌的全面基因组测序探寻可靶向治疗靶点，超越传统基于激素受体状态的分型，根据患者的治疗靶点将乳腺癌重新分型
背景：
基于患者的激素受体（hormone receptor，HR）状态，乳腺癌分为4个亚型：基底型、luminal A型、luminalB型和HER2型。通过全面基因组测序（comprehensive genomic profiling，CGP）可以发现乳腺癌的基因变异，并根据患者的治疗靶点将乳腺癌进行重新分类。
方法：
前瞻性连续入组8654例乳腺癌患者，并提取40umFFPE肿瘤组织标本中的DNA。采用杂交捕获的全面基因组测序检测315个癌症相关基因，平均测序深度>500X。根据被测序的1.2MbpDNA片段计算总的突变负荷（TMB）。临床相关的基因变异定义为目前有针对该变异位点的靶向药物（已经上市或正在进行临床试验）。免疫治疗敏感性定义为TMB>20mut／Mbp或特定的DNA修复通路突变。同源重组缺陷定义以下任意基因突变：BRCA基因，FANC复合体其他基因或对PARP抑制剂敏感的DNA修复基因。
结果：
在乳腺癌患者中检测到一些不同的通路异常，并且FDA已经批准了针对这些异常通路的靶向药物。同时还检测到一些罕见基因突变，如RET，ROS1和RAF。6959例（80.4%）患者检测到至少有一个通路异常，其中2697例（31.2%）患者仅有一个通路异常。9.8%的患者为HER2阳性（免疫组化检测）。
结论：
采用全面基因组测序可以发现临床相关的基因变异，并根据患者可能敏感的靶向药物将其进行重新分类，包括HER2抑制剂、mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂和其他激酶抑制剂。80%的乳腺癌患者有可靶向的基因变异，其中30%的患者仅有一条通路的激活。采用IHC或肿瘤热点基因测序可能或遗漏很多的基因变异，而二代测序则可以检测到这些变异。全面基因组测序是一个非常有效的检测方法，发现不同的可靶向治疗的基因变异，有效指导患者治疗。
228PD 乳腺癌中的BRAF基因变异
背景：
BRAF基因在很多非黑色素瘤的其他瘤种中都存在变异，并被证实为罕见驱动基因，但BRAF变异在转移性乳腺癌中的发生率仍然未知。
方法：
入组7850例乳腺癌患者，并提取40umFFPE肿瘤组织标本中的DNA。采用杂交捕获的全面基因组测序检测315个癌症相关基因和14个常见融合基因的内含子测序，平均测序深度为579X。基因变异形式包括碱基替换，缺失，拷贝数变异和基因重排。
结果：
在83例（1.1%）乳腺癌患者中检测到BRAF基因变异。BRAF变异人群的中位年龄为57岁（范围：32-84y）。83例患者的组织标本来源：29例（34.9%）为肿瘤原发灶，54例（65.1%）为转移灶，包括淋巴结、肝脏、骨、肺、脑、肾上腺和软组织。83例患者的病理类型：39例为导管癌、1例为炎性乳癌、3例为化生性癌、2例为小叶癌、38例为非特异性转移性乳腺癌。可激活MAPK信号通路的BRAF变异包括扩增（51.8%）、V600E突变（15.7%）、K601E突变（3.6%）、其他错义突变（21.6%），基因融合（6.0%）；3个其他的基因突变（意义未明，3.6%）。BRAF融合基因类型包括KIAA1549-BRAF（2例），AGK-BRAF（1例），FCHSD2-BRAF（1例）和KLHDC10-BRAF（1例）。在合并有BRAF基因变异（突变或扩增）的患者中，ERBB2突变的发生率有显著性降低（p = 0.011）。BRAF基因变异的患者的分子亚型和比例分别为： TNBC（38.6%）， HR＋／HER2-（21.7%）， HR－／HER2＋（2.4%），HR + /HER2 + （2.4%），状态未知（30.1%）。 相比于BRAF野生型乳腺癌，可靶向基因扩增在BRAF变异型患者中更常见，差异有统计学意义：CDK6（p = 0.001）, HGF（p< 0.001）和="" met（p=""><>
结论：
BRAF变异在乳腺癌中发生率较低，仅为1.1%，变异类型包括可靶向的碱基替换和少见融合。在HER2－和TNBC转移性乳腺癌中，BRAF变异的发生率更高，且BRAF变异的患者，ERBB2突变的发生率更低。与BRAF共存的可靶向基因包括CDK6，HGF和MET。BRAF基因变异在乳腺癌中的意义需要更多研究进一步验证。
注释：美国Foundation Medicine 是一家致力于肿瘤精准治疗的分子信息公司，进行二代基因测序（NGS）提供全面基因测序（CGP），通过深入了解导致疾病的分子信息，来帮助患者进行精准治疗。
声明：本文内容来源2016年ESMO会议现场采访，本次探讨仅供学术交流。
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