整理:Riesling
来源:肿瘤资讯
乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,从分子遗传学角度来看,其发生、发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。近年来,随着人类基因组学、蛋白质组学、生物信息学的迅猛发展,各种新的检测手段不断出现,乳腺癌的基础和临床研究结果层出不穷。快来看看今年ESMO上美国Foundation Medicine 公布了哪些值得我们关注的乳腺癌领域的转化性研究吧!
229 PD:对8654例乳腺癌的全面基因组测序探寻可靶向治疗靶点,超越传统基于激素受体状态的分型,根据患者的治疗靶点将乳腺癌重新分型
背景:
基于患者的激素受体(hormone receptor,HR)状态,乳腺癌分为4个亚型:基底型、luminal A型、luminalB型和HER2型。通过全面基因组测序(comprehensive genomic profiling,CGP)可以发现乳腺癌的基因变异,并根据患者的治疗靶点将乳腺癌进行重新分类。
方法:
前瞻性连续入组8654例乳腺癌患者,并提取40umFFPE肿瘤组织标本中的DNA。采用杂交捕获的全面基因组测序检测315个癌症相关基因,平均测序深度>500X。根据被测序的1.2MbpDNA片段计算总的突变负荷(TMB)。临床相关的基因变异定义为目前有针对该变异位点的靶向药物(已经上市或正在进行临床试验)。免疫治疗敏感性定义为TMB>20mut/Mbp或特定的DNA修复通路突变。同源重组缺陷定义以下任意基因突变:BRCA基因,FANC复合体其他基因或对PARP抑制剂敏感的DNA修复基因。
结果:
在乳腺癌患者中检测到一些不同的通路异常,并且FDA已经批准了针对这些异常通路的靶向药物。同时还检测到一些罕见基因突变,如RET,ROS1和RAF。6959例(80.4%)患者检测到至少有一个通路异常,其中2697例(31.2%)患者仅有一个通路异常。9.8%的患者为HER2阳性(免疫组化检测)。
结论:
采用全面基因组测序可以发现临床相关的基因变异,并根据患者可能敏感的靶向药物将其进行重新分类,包括HER2抑制剂、mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂和其他激酶抑制剂。80%的乳腺癌患者有可靶向的基因变异,其中30%的患者仅有一条通路的激活。采用IHC或肿瘤热点基因测序可能或遗漏很多的基因变异,而二代测序则可以检测到这些变异。全面基因组测序是一个非常有效的检测方法,发现不同的可靶向治疗的基因变异,有效指导患者治疗。
228PD 乳腺癌中的BRAF基因变异
背景:
BRAF基因在很多非黑色素瘤的其他瘤种中都存在变异,并被证实为罕见驱动基因,但BRAF变异在转移性乳腺癌中的发生率仍然未知。
方法:
入组7850例乳腺癌患者,并提取40umFFPE肿瘤组织标本中的DNA。采用杂交捕获的全面基因组测序检测315个癌症相关基因和14个常见融合基因的内含子测序,平均测序深度为579X。基因变异形式包括碱基替换,缺失,拷贝数变异和基因重排。
结果:
在83例(1.1%)乳腺癌患者中检测到BRAF基因变异。BRAF变异人群的中位年龄为57岁(范围:32-84y)。83例患者的组织标本来源:29例(34.9%)为肿瘤原发灶,54例(65.1%)为转移灶,包括淋巴结、肝脏、骨、肺、脑、肾上腺和软组织。83例患者的病理类型:39例为导管癌、1例为炎性乳癌、3例为化生性癌、2例为小叶癌、38例为非特异性转移性乳腺癌。可激活MAPK信号通路的BRAF变异包括扩增(51.8%)、V600E突变(15.7%)、K601E突变(3.6%)、其他错义突变(21.6%),基因融合(6.0%);3个其他的基因突变(意义未明,3.6%)。BRAF融合基因类型包括KIAA1549-BRAF(2例),AGK-BRAF(1例),FCHSD2-BRAF(1例)和KLHDC10-BRAF(1例)。在合并有BRAF基因变异(突变或扩增)的患者中,ERBB2突变的发生率有显著性降低(p = 0.011)。BRAF基因变异的患者的分子亚型和比例分别为: TNBC(38.6%), HR+/HER2-(21.7%), HR-/HER2+(2.4%),HR + /HER2 + (2.4%),状态未知(30.1%)。 相比于BRAF野生型乳腺癌,可靶向基因扩增在BRAF变异型患者中更常见,差异有统计学意义:CDK6(p = 0.001), HGF(p< 0.001)和="" met(p=""><>
结论:
BRAF变异在乳腺癌中发生率较低,仅为1.1%,变异类型包括可靶向的碱基替换和少见融合。在HER2-和TNBC转移性乳腺癌中,BRAF变异的发生率更高,且BRAF变异的患者,ERBB2突变的发生率更低。与BRAF共存的可靶向基因包括CDK6,HGF和MET。BRAF基因变异在乳腺癌中的意义需要更多研究进一步验证。
注释:美国Foundation Medicine 是一家致力于肿瘤精准治疗的分子信息公司,进行二代基因测序(NGS)提供全面基因测序(CGP),通过深入了解导致疾病的分子信息,来帮助患者进行精准治疗。
声明:本文内容来源2016年ESMO会议现场采访,本次探讨仅供学术交流。
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