200032 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科复旦大学上海医学院肿瘤学系
基金项目：:国家自然科学基金(81573458)
通信作者:邵志敏
Email: zhimingshao@ yahoo.com
DOI:10.3760/ cma.j.issn.0253?3766.2016.06.001
《中华肿瘤杂志》第38卷第6期
【摘要】 精准医学是指根据个体的分子变异指导疾病的预防和治疗。肿瘤的精准医学研究需要整合临床信息和多组学技术，鉴定与肿瘤生物学行为和治疗应答密切相关的分子标志物，并在设计合理的临床试验中验证，指导肿瘤的精准分型和精准治疗。乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，分子分型指导的治疗已经取得初步成效。肿瘤的耐药和肿瘤异质性仍是乳腺癌基础和临床研究面临的巨大挑战。精准医学时代的乳腺癌研究方向和研究进展值得关注。
【主题词】 精准医学； 乳腺肿瘤； 组学
概述
乳腺癌已成为中国女性发病率最高的恶性肿瘤,预计到2021 年, 中国乳腺癌患者将高达250万[1] 。乳腺癌具有高度异质性,根据基因表达谱的差异,乳腺癌分为Luminal A 型、Luminal B 型、人表皮生长因子受体2( human epidermal growth factorreceptor?2, HER?2)过表达型和Basal?like 型[2] 。根据分子分型制订辅助治疗方案是乳腺癌个体化治疗的基础[3] 。在临床实践中, 三阴性乳腺癌( triple?negative breast cancer, TNBC)、曲妥珠单抗耐药的HER?2 阳性乳腺癌以及远期复发转移率较高的Luminal B 型( HER?2 阴性) 乳腺癌的治疗较为棘手,我们将其定义为难治性乳腺癌。二代测序技术的运用加速了肿瘤基因组学的研究,为难治性乳腺癌的研究提供了新的思路。精准医学的理念最早是由美国国家科学院在2011 年提出,并进行系统阐述。美国国立卫生研究院主席Francis Collins 提出癌症研究是精准医学的近期目标。简而言之,肿瘤的精准治疗就是为合适的患者找到合适的药物。激素受体(hormone receptor, HR)阳性乳腺癌和HER?2 阳性乳腺癌分别能从内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗中获益[4] ,这是乳腺癌领域最经典的精准治疗。目前,并非所有的已知驱动分子均有治疗靶点,且患者从单一靶向药物中的获益有限。
一、建立用于精准肿瘤学研究的临床资源和技术平台
全面了解肿瘤的分子生物学机制是实现精准治疗的前提。精准肿瘤学研究需要基于大样本的临床队列建立肿瘤的组学图谱,结合个体的生活环境、生活方式和疾病表型,研究肿瘤的基因型和疾病表型的关系,阐明肿瘤异质性,鉴定与肿瘤发生和进展密切有关的驱动分子,解释肿瘤耐药,制订联合用药策略并在临床试验中进行验证。大规模临床队列和生物样本库是精准肿瘤学研究的基础。目前,纳入中国国家肿瘤登记的人数仅占总人口的13%[1] ,与全美的医疗保险监督、流行病学和最终结果(the surveillance, epidemiology, and end results, SEER)数据库比较,信息完整度和数字化程度较差,限制了结局分析的完整性和代表性。继续扩大国家和地区的肿瘤登记规模,建立完善的信息登记,有计划地收集生物样本将有助于精准肿瘤研究。当前热门的组学技术以面向科研为主,然而直接利用福尔马林固定石蜡包埋( formalin?fixed and paraffin?embedded, FFPE)样本检测肿瘤生物学标志物和药物靶点是指导精准治疗更为便捷的手段。
二、整合多组学技术以及分子生物学技术,绘制难治性乳腺癌组学图谱
2012 年是乳腺癌基因组学研究的里程碑。6 项发表在Nature 的大规模组学研究绘制了乳腺癌的基因组学和转录组学图谱[5?9] 。早期乳腺癌最常见的基因突变为TP53(35%)、PIK3CA(34%)、GATA3(9%), 最常见的基因扩增为ERBB2、FGFR1 和CCND1。PI3K/ AKT/ mTOR、p53 和CCND1/ CDK4/ Rb是主要的异常活化信号通路[5] 。遗憾的是,以肿瘤基因组图谱( the Cancer Genome Atlas, TCGA) 为代表的基因组学研究纳入的TNBC 和HER?2 阳性乳腺癌比例较低,未对乳腺癌的耐药病灶和复发转移病灶进行分析。中国乳腺癌患者发病年龄较轻,TNBC 比例高,具有明显的复发转移倾向,因此亟需建立中国难治性乳腺癌的组学数据。难治性乳腺癌成因复杂,需要以基因组学为基础,整合多组学数据综合分析, 去除单个水平的随机事件, 从DNA、RNA、表观遗传学以及蛋白水平观察肿瘤相关分子的连续性变化,合理运用成熟的高通量功能性基因筛选平台,深入揭示难治性乳腺癌的分子生物学机
制。
三、建立难治性乳腺癌的精准医学体系
TNBC、曲妥珠单抗耐药的HER?2 阳性乳腺癌以及远期复发转移率较高的Lumina B 型(HER?2 阴性)乳腺癌仍是临床上较为棘手的问题,我们称之为难治性乳腺癌。
1. TNBC:TNBC 约占全部乳腺癌的15%~20%,是一组异质性很高的混合型乳腺癌[10] ,目前尚无可靠的方法预测化疗的疗效和患者的预后。TNBC 患者的乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibilitygene1/2, BRCA1/2) 的突变率明显高于其他乳腺癌。目前, 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂Olaparib 用于携带BRCA1/2 突变的乳腺癌患者的临床试验正在进行中。Lehmann 等[11] 根据386 例TNBC 患者的表达谱提出6 个亚型, 基底细胞样1型、基底细胞样2 型、免疫调节型、间充质型、间充质干细胞型、雄激素依赖型。临床前研究结果提示,基底细胞样1 型和基底细胞样2 型TNBC 对铂类化疗敏感,雄激素依赖型TNBC 可能从雄激素受体阻断剂比卡鲁胺和PI3K 抑制剂的治疗中获益[11] 。
目前,我们已经建立了基于mRNA?lncRNA 表达谱的乳腺癌预后预测模型,可以准确地将TNBC患者划分为高危复发风险组和低危复发风险组。高危复发风险组患者可能从更高强度的化疗中获益,而低危复发风险组患者适度降低化疗的强度不影响其生存,并可避免过度治疗,提高患者的生存质量。一项比较mRNA?lncRNA 模型预测的高危TNBC 患者接受不同辅助化疗方案有效性和安全性以及模型预测准确性的前瞻性临床试验正在进行中。
紫杉醇是TNBC 化疗的基石, 对紫杉类耐药TNBC 患者预后较差。我们利用精准肿瘤研究策略对紫杉类耐药的TNBC 患者进行外显子测序和功能学研究,结果显示,约24%的TNBC 患者在新辅助化疗后出现TEKT4 突变的富集[12] 。TEKT4 突变可以通过降低微管稳定性,抵抗紫杉醇的稳定微管作用,引起紫杉醇耐药,提示接受紫杉类化疗患者较差的预后。TEKT4 突变型TNBC 可能对微管解聚剂( 如长春瑞滨)敏感。基于该研究的转化临床试验正在进行中,将为TNBC 的精准治疗提供新的证据。
2. HER?2 阳性乳腺癌:约50%的HER?2 阳性乳腺癌对曲妥珠单抗出现原发性或继发性耐药。探索和鉴定与曲妥珠单抗耐药相关的分子标志物是当前研究的重点。有研究显示,PTEN 缺失以及PIK3CA突变参与了HER?2 信号通路的激活和传递,是潜在的预测曲妥珠单抗疗效的标志[13] 。此外,美国食品药品管理局批准用于HER?2 阳性乳腺癌的药物还包括拉帕替尼、帕妥珠单抗和T?DM1 等。当前的临床和转化研究仍需探索最佳的联合用方案。帕妥珠单抗能够抑制HER?2 和HER?3 异二聚体形成,与曲妥珠单抗联用具有协同效应,可使患者生存获益,已被美国食品药品管理局批准用于HER?2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗和局部晚期乳腺癌的新辅助治疗[14] 。
3. Luminal B 型乳腺癌:Luminal B 型乳腺癌的特点是ER 和(或)PR 阳性、HER?2 阴性、Ki?67 高表达,容易远期复发转移,而且一旦远期复发转移,缺乏有效的后续治疗方法。ESR1 基因突变在早期乳腺癌中很少见,但是约10% ~30%内分泌治疗耐药的ER 阳性转移性乳腺癌出现ESR1 突变富集[15] 。由于突变的ERα 蛋白依旧可结合高剂量氟维司群,因此,对于绝经后芳香化酶抑制剂耐药且携带ESR1突变的HR 阳性转移性乳腺癌,高剂量(500 mg) 氟维司群治疗是合理的选择。同时,还需要开发特异性更强的高效抗雌激素药物对抗ESR1 突变型肿瘤。此外,HR 阳性转移性乳腺癌患者在内分泌治疗的同时联合靶向治疗已初显成效,包括mTOR 抑制剂依维莫司和CDK4/6 抑制剂Palbociclib。
4. 难治性乳腺癌的精准医学面临挑战:将基础研究成果转化为有效的精准治疗方案面临诸多挑战。首先,转移性乳腺癌患者接受复发转移灶再次活检的比例较低。复发转移灶的活检有助于评估受体状态,检测新的药物治疗靶点。对于再次活检有困难的患者,循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA 检测作为无创的活检手段具有潜在的应用前景。其次,从海量二代测序信息中筛选肿瘤的驱动分子仍是当前研究的难点,这依赖于合理的研究设计和研究对照。再者,即使在肿瘤标本中检测到药物靶点,往往也会面临超适应证的窘境,需要在精准医学指导下的临床试验中进行验证。
综上所述,精准医学时代的难治性乳腺癌研究应始终以临床应用为导向,并制订出适合中国乳腺癌人群的研究计划。我们需要建立大规模难治性乳腺癌病例队列,绘制中国人群难治性乳腺癌组学全景图,运用高通量功能筛选平台注释基因变异、鉴定难治性乳腺癌耐药及转移相关的驱动分子和分子标志物,开展转化性临床试验,以不断完善适合中国人群的乳腺癌精准诊断和精准治疗体系。
【参考文献：略】
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