PD-1、PD-L1和CTLA-4是肿瘤免疫药物开发靶点的“三宝”，前两个靶点的药物蔚然成林，而CTLA-4靶点的药物仍然稀少，开发空间巨大。BMS的伊匹单抗和阿斯利康的Tremelimumab曾经代表CTLA-4单抗研发的两极，粗略概括，伊匹单抗是高效高毒，Tremelimumab单抗是低毒低效，结果很可能是，伊匹单抗不敢用，Tremelimumab单抗不愿用。如何开发出高效低毒的CTLA-4抗体，不少厂家各显神通。若从分子机制和调控关系出发，可以把PD-1/CTLA-4双抗、PD-L1/CTLA-4双抗统归为CTLA-4单抗的升级版，加上新一代的CTLA-4单抗，权且把它们都称作CTLA-4赛道上的新选手。事实上，不少人也习惯于对它们进行横向比较。新选手中有三个例子比较受关注，分别是和铂医药的HBM-4003、康宁杰瑞制药的KN-046和康方生物的AK-104。按照康方在SITC 2021年会上最新公布的AK-104机制：AK104可快速介导独立的PD-1或者CTLA-4内吞，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）共表达PD-1和CTLA-4，且表达水平与正常组织和外周血细胞相比更高。AK104可同时结合PD-1及CTLA-4，这使得AK104区别于现有单价结合的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，具有更高的抗原高亲合力。大概意思是说，AK-104可以靶向肿瘤微环境，但作用于什么具体细胞类型也没说清楚。此外，AK104通过Fc段点突变消除了Fc段的效应功能。康方认为，此举可以为AK-104带来了更好的安全性。但事实上，这么做也断掉了AK-104通过ADCC效应直接清除Treg细胞的可能，只能阻断CTLA-4通路。不过，康方坚持认为，“ADCC效应功能与CTLA-4单抗的药效没有相关性”。虽然捧出“诺贝尔奖医学奖获得者的说法”撑腰，但相应文献的引用并不规范，难以查证确认。实际情况恰恰相反，越来越多的新证据支持ADCC效应功能与CTLA-4单抗的药效密切相关，甚至支持CTLA-4单抗的药效主要与ADCC效应有关。二、KN-046（非全人源化的PD-L1/CTLA-4双抗）KN-046保留了完整而强大的Fc功能，具有确定的ADCC效应。其作用机制相当于给大火力的伊匹单抗安装了瞄准镜，明确针对肿瘤微环境中的Treg细胞予以清除。三、HBM-4003（全人源化的CTLA-4重链单抗）HBM4003不仅保留了Fc功能，还通过点突变让ADCC效应比伊匹单抗强100倍。HBM4003通过纯重链结构+强效ADCC效应+低浓度给药，形成独特药代动力学特征，也能实现“只灭坏人、不伤无辜”。因为HBM4003的这个机制不像KN-046那样充满了设计感，所以原来想不到会是这样简单，因为通过这种办法筛选出来理想的抗体很难，但和铂有自己的转基因小鼠全人源化重链抗体技术平台，把本来不太可能的事情硬生生实现了。类似道理就像治疗肺癌的奥希替尼的副作用之所以这么小，是因为经过大批量筛选出来的奥希替尼，可以在一个特定剂量下，既能充分发挥疗效，又能保持副作用很低。这着实是一个大道至简的解决办法，前提是有一个海量的小分子库或者高效的抗体筛选平台！从外形上讲，KN-046和AK104都是双抗，貌似兄弟。但从气质上讲，KN-046和HBM4003都强调并且依赖ADCC效应，才是近亲，而AK-104则完全不依赖ADCC效应，与另外两位分道扬镳。那么，这三个CTLA-4赛道上的新选手，哪一个在未来竞赛中的底气更足呢？
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