通信作者：张永杰教授
阮 祥
陈俊杰
【引用本文】阮 祥，陈俊杰，王 向，等. 《美国超声放射医师学会胆囊息肉管理共识（2022）》解读[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(9):1005-1009.
基金项目：2021年上海市青年科技英才杨帆计划（No.21YF1458500）
作者单位：海军军医大学第三附属医院 a.胆道二科 b.超声科，上海200438
通信作者：张永杰，E-mail：yongjie_zh@outlook.com
注：阮祥、陈俊杰对本文具有同等贡献，为共同第一作者
胆囊息肉于体检超声检查中常被检出，又被称为胆囊息肉样病变，普通人群中发病率为3%～6%，大多数是良性的胆固醇性息肉或炎性息肉，但少部分可为肿瘤性息肉，具有恶变倾向［1］。非肿瘤性和肿瘤性息肉的鉴别较为困难。约6%的胆囊癌源于息肉癌变，绝大多数由扁平上皮异型增生发展而来［2］。然而，一些研究结果表明，在直径＞10 mm 的胆囊息肉中，仅有0.4%息肉癌变，且大多数恶性息肉通常测量值＞20 mm［2-4］。越来越多的证据显示绝大多数手术切除的胆囊息肉都是非肿瘤性息肉，因此，现阶段的胆囊息肉临床诊疗指南备受质疑［3-6］。 肿瘤性息肉根据病理学组织形态可分为胆囊内乳头状肿瘤（ICPN）和幽门腺腺瘤。2019年世界卫生组织（WHO）第5版消化系统肿瘤分类中将ICPN定义为起源于胆囊黏膜并突入胆囊腔内的10 mm或以上的肿块，为非侵袭性上皮肿瘤，可分为4种类型：胆管型、胃型、肠型、嗜酸性细胞型［7］。约有6%的胆囊癌与ICPN相关，与非息肉样变的胆囊癌相比，ICPN相关胆囊癌预后较好，3年生存率为60%～90%［7］。幽门腺腺瘤是由紧密排列的腺体与幽门型低立方上皮组成的光滑的息肉样病变，0.2%～0.5%的胆囊切除标本中可发现幽门腺腺瘤［8］。幽门腺腺瘤可能与家族性息肉病或Peutz-Jeghers综合征有关［7］。
既往对于息肉的研究多聚焦在肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉，但胆囊癌中因息肉癌变仅占比约6%。考虑到息肉的多发性，现实中肿瘤性息肉的癌变率也可能极低，因此，共识中提出鉴别恶性息肉与非恶性息肉要比鉴别肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉更具现实意义。恶性息肉通常平均直径及生长速度要大于非恶性息肉，由此，共识建议在首次发现胆囊息肉时首先评估息肉是否为侵袭性或潜在恶性息肉（见图1），如果无恶性或潜在恶性表现则建议依据息肉形态进一步行风险分层评估，并根据相应风险类别决定进一步临床决策（见图2）。
2.1 胆囊息肉大小 2014年的一项Meta分析结果显示，在直径≤5 mm的息肉中未观察到胆囊癌的发生［9］。2015年Babu等［10］在另一项系统性综述中报告直径＜5 mm的息肉恶性肿瘤发生率为0。2020年，Rafaelsen等［11］对154例直径＜6 mm的息肉进行12年随访，未发现癌变，提出对于直径＜6 mm的胆囊息肉可不行随访。在最近的一项长达20年的人群研究中，2055例直径＞10 mm的胆囊息肉病人胆囊癌发生率仅为0.4%，此研究35 856例胆囊息肉病人的总体癌变率随着息肉大小增加而增加，息肉直径＜6 mm、6~9 mm和＞9 mm的总体癌变率分别为（1.3、8.7、128.0）/10万［5］。Liu等［6］的2021年研究发现肿瘤性息肉显著大于非肿瘤性息肉［（18.5±4.7）mm vs.（12.6 ± 3.6）mm］，且直径＞15 mm是鉴别肿瘤性息肉癌变的独立危险因素。因此，共识认为息肉大小与癌变风险相关，并建议对15 mm及以上的息肉进行外科会诊；对于10~14 mm的息肉可根据病人因素或息肉生长速度决定是否行手术。
2.2 胆囊息肉无蒂与有蒂 带蒂息肉通过蒂与胆囊壁相连，但超声检查鲜能清晰显示出相连的“蒂”，常表现为“球-壁”相接（Ball-on-the-wall）［12］，极少数情况下可见息肉在原位摆动。无蒂息肉表现为从黏膜层起源的扁平或圆顶状肿块，基底较宽［13］。该共识指出大多数的恶性或肿瘤性息肉更多表现为无蒂的形态，因此，共识推荐将“球-壁”相接或细蒂的息肉归类为极低风险类别，当直径＞9 mm时需要随访；而将表现为无蒂或者宽蒂结构的息肉纳入低风险类别，直径＞6 mm需要随访。对于息肉形状不确定性的息肉，共识推荐纳为低风险类别。
2.3 胆囊息肉血管分布 息肉的血管分布研究较少，虽然有研究表明能检测到血管分布的息肉通常为肿瘤性息肉，但并未能说明存在血流信号是恶性肿瘤的独立危险因素［14］。且根据以往经验表明，较大的胆固醇性息肉在彩色多普勒成像中也可能表现出明显的血管分布，因此，共识中认为息肉的血管分布不影响风险分层。
2.4 胆囊息肉回声特征 息肉回声的相关研究甚少。大多数胆固醇息肉表现为强回声，但回声可受后方声影、机器参数等影响，评估较为主观。也有研究指出相较于肝脏或者胆囊壁，低回声或等回声的息肉为肿瘤性息肉概率大，但并没有研究表明回声是肿瘤性息肉的独立危险因素［15］。因此，共识认为回声不影响风险分层。
2.5 胆囊壁厚度 Kim等［14］发现邻近胆囊息肉的局灶性胆囊壁增厚是肿瘤性息肉的显著预测因素，Wennmacker等［4］也指出局灶性附壁增厚的息肉相较“球-壁”相接的息肉，其是肿瘤性息肉或恶性肿瘤的风险更大。因此，共识认为非水肿、黏膜褶皱、腺肌病或胆囊充盈不足引起的息肉附着处胆囊壁厚＞4 mm，将其归为不确定风险类别。
2.6 胆囊息肉单发及多发 大多研究表明恶性或者肿瘤性息肉中单发比例较多［3-4，6］，但在临床实践中也常常遇到单发的非肿瘤性息肉［3-4］。考虑到单发息肉患病率高且很大比例为良性或非肿瘤性息肉的现状，共识认为息肉数量不影响风险分层。
2.7 是否合并胆囊结石 有文献报道合并结石或胆泥的胆囊息肉恶变率更高，但共识中提出更多的文献显示是否合并胆囊结石与良恶性无显著的相关性。因此，共识认为合并结石与否不影响风险分层。
息肉的生长与恶变风险之间的关系尚不明确。临床上，通常认为短期快速生长的息肉恶性可能大，但“快速生长”属于相对的概念，目前尚没有具体标准。在 Szpakowski等［5］进行的一项随访10年的研究中，2/3直径＜6 mm的息肉和＞1/2直径6~10 mm的息肉可生长 2 mm或以上，故息肉的缓慢增长或许是息肉本身发展的自然历程，并不一定增加恶性风险。同时，在高达34%的病例中可发现息肉的减小或消退［16］。Walsh等［17］也提出，非肿瘤性息肉是动态变化的，在其随访过程中发现近乎半数以上的息肉出现增大或缩小，总体波动在2~3 mm，认为息肉直径波动2~3 mm属于息肉自然变化过程。综合以上证据，该共识提出，3 mm以内的息肉变化属于息肉自然发展过程，不影响风险分层；而1年内息肉直径增大至4 mm及以上则构成快速增长，需要进行外科评估。
Pedersen等［16］进行的纵贯研究结果显示，约53%的胆囊癌在初次检出胆囊息肉的6个月内确诊，68%的病人在1年内检出，并且在被确诊的13枚恶性息肉中，9枚为15 mm以上。随访1年后，直径＜6 mm的胆囊癌发病率为0，≥6 mm且＜10 mm的胆囊癌每年发病率为4.5 /10万，＞10 mm者为4.5 /10万。随访第4年后，在最初测量为10 mm或更大的息肉中未发现癌变。因此，共识建议，延长随访时间可能并无更多益处，通常随访3年足以确定绝大多数息肉相关的恶性肿瘤。
胆囊癌的发病率存在地理和种族分布上的明显差异，受环境和遗传因素的影响，因此，共识认为地理和遗传因素可能增加息肉风险分层；原发性硬化性胆管炎（PSC）与胃肠道癌症、胆管癌、胆囊息肉和继发于胆管上皮区域缺损的胆囊癌的发生相关［18］，且在PSC病人中，胆囊切除术后病理检查结果被证明与胆囊癌与癌前病变高度相关。因此，共识指出，合并硬化性胆管炎的胆囊息肉病人，临床处理上建议遵循美国胃肠病学会的具体管理建议。同时，共识指出年龄、合并结石、吸烟、糖尿病、肥胖、绝经前女性肥胖、女性等的胆囊癌患病风险不一，但由于基线的癌变率较低，相对风险的轻微增加不会显著改变癌变的绝对风险，因此，并不影响风险分层。
6.1 超声造影 超声造影具有较高的空间和时间分辨率，在息肉定性上比CT和磁共振更具优势。超声造影可优化息肉的可视化特征，且根据强化的时间特征，可鉴别非肿瘤性和肿瘤性息肉以及胆囊癌。非肿瘤性息肉表现为晚期增强，且相较于肝脏呈低增强；而肿瘤性病变表现为明显的早期增强，腺瘤性息肉多表现为偏心性增强或持续均匀增强，恶性息肉则表现为早期强化后逐渐廓清［19-21］。超声造影有微血管成像模式，蒂中央强化增强多见于胆固醇性息肉，病灶内有分支血管多为腺瘤性息肉，恶性息肉常见病灶内血管分支［22-23］。共识指出，对于直径＞10 mm的胆囊病变，在发现1~2个月内优化技术并对病人进行充分检查前准备有助于评估其风险；同时如果有条件有可行超声造影，如当地未能开展超声造影可行MRI复查。
6.2 其他辅助检查 共识同时指出，CT对于胆囊息肉得诊断准确性劣于超声造影和MRI。另外，超声内镜相较于常规彩超探头虽能跟接近胆囊以及更适用高频探头，但考虑到超声内镜的有创性，共识指出不建议将超声内镜作为胆囊息肉风险评估的常规检查。
7.1 手术干预的“红线”肿瘤性息肉还是癌变 与以往诸多胆囊息肉处置指南不同，2022年美国超声放射医师协会依据息肉的形态学特征与生长速度将胆囊息肉的风险进行分层，处置方式分为3类：不用处理、随访3年及手术切除。该分层评估的核心是排除息肉是否为早期肿瘤，而非鉴别肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉。“肿瘤性息肉”顾名思义属于肿瘤，其自然演变的终点就是恶变。胆囊“肿瘤性息肉”具体癌变机制与具体癌变时间尚未清晰，但已有文献报道衰老是导致胆管上皮内瘤变基因累积突变的主要因素，癌可以通过更早的分化突变独立演变，也可通过腺瘤-癌变序贯形成，在胆囊腺瘤-癌的突变过程中，CTNNB1突变起了关键作用［24］。同时，有学者在对胆囊肿瘤性息肉进行基因测序时，发现存在息肉已发生KRAS突变，而KRAS突变在胆囊癌发生发展中存在重要作用，约14.1%胆囊癌存在KRAS突变，这也说明可能存在胆囊“肿瘤性”息肉因基因序贯性突变后癌变的模式［25-26］。胆囊癌致死率高，因此，在胆囊息肉的管理中，鉴别是否为肿瘤性息肉与鉴别良恶性同等重要，对于胆囊肿瘤性息肉应对其进行手术切除。
胆囊息肉管理争议的点在于临床上“错杀”与“漏杀”的平衡［27］。客观上，胆囊癌的高致死率使得众多指南在对胆囊良性疾病管理制定中尤为审慎，以往切除的胆囊息肉中，胆固醇性息肉占了较大比例，而胆固醇性息肉属非肿瘤性息肉。虽文献报道仅约6%的胆囊癌与胆囊息肉直接相关，然而临床上遇到较多无结石的肿块性胆囊癌，其很可能由息肉演变而来但难以追溯原因无法证实；另外，这6%的数据是基于现行大多指南建议后“漏杀”概率小的数据，按照此共识缩小切除指征后的临床数据需进一步观察。近年来随着体外诊断技术的发展，也将有助于肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉的鉴别诊断。笔者团队发现胆道肿瘤中存在丰富的外周血拷贝变异（CNV），可作为鉴别胆道良恶性疾病的辅助诊断［28］。
7.2 息肉的血流 胆囊息肉中，胆固醇息肉占比最高，胆固醇息肉的病理学镜下特征是大量吞噬胆固醇的巨噬细胞形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积后将胆囊黏膜向腔内顶起形成胆固醇性息肉，其内亦存在血流供应［29］。因此，有无血流本身并不能鉴别肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉。但胆固醇性息肉与腺瘤性息肉血流形态及分布存在差异，超声造影及微血管模式可以很好的显示组织或病灶内的血管形态与分布，胆固醇性息肉多表现为点状血管，而肿瘤性息肉更多表现为分支状血管［19］。未来随着超声造影以及微血流成像模式（MFI）的应用，超声在鉴别肿瘤性与非肿瘤性息肉的研究值得进一步探讨，这对未来共识的升级具有指导意义。
7.3 我国的胆囊息肉相关共识 我国是胆囊癌高发地区，2020年全球确诊胆囊癌例数约11.6万［30］，而根据国家癌症中心最新发布的数据，2016年我国新发胆囊癌55 700例，人群发病率为4.03/10万 ［31］。2021年《胆囊良性疾病外科治疗的专家共识》中建议对直径＞10 mm且存在血流的胆囊息肉建议行胆囊切除［32］。胆囊息肉的血流分布依赖于超声造影与微血流成像模式（MFI），我国属于发展中国家，较多基层医院仅能开展彩色多普勒血流成像（CDFI）检查，未能开展超声造影与微血流成像；肿瘤性息肉通常较非肿瘤性息肉血管丰富，CDFI在息肉的微血管成像上敏感度较低，CDFI检测出现血流时通常为息肉血流丰富，提示肿瘤性息肉可能大。
综上所述，胆囊息肉是常见病、多发病，肿瘤性息肉癌变的机制与时间仍不明确，现阶段肿瘤性息肉与非肿瘤性息的鉴别、恶性息肉与良性息肉的鉴别同等重要，此次共识的制定有助于未来胆囊息肉管理的规范化，新共识执行后“错杀”与“漏杀”的平衡尚需进一步观察，期待规范化后管理的临床数据指导未来共识的升级。
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