导语
众所周知，我国是世界上乙肝患病人数最多的国家，据统计中国是世界上乙肝患者最多的国家。全国约有1.2亿人携带乙肝病毒，其中慢性乙肝患者约3000万例，每年有35万人死于慢性乙肝相关疾病。
这样一些庞大的数字是我国人民群众与整个国家的庞大的经济与健康负担，不得不引起我们的高度重视，为什么经过这么多年的医药发展，我们还是不能有效的对抗乙肝，甚至完全消灭它呢，至少，我们也应该达到对抗乙肝的兄弟丙肝一样，开发出来一些对疾病有着90%以上治愈率的特效药(索非布韦)吧!关键词:距离这些目标，我们到底还有多远呢?
现有的药物
为了达到治愈乙肝的目的，一般要求同时减少肝细胞内病毒负荷量并诱发宿主特异性免疫。
现在使用的对抗乙肝的药物除了中药外，主要是两大类，一类是干扰素，它是一种广谱抗病毒剂，主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制。另一大类是核苷(酸)类似物的口服药，如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替维卡等。其中，拉米夫定能抑制乙肝病毒复制，但缺乏免疫调节功能。其他如阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等，都较易诱发耐药性而降低药物的疗效。
现有的药物因为较难于处理持续存在的乙肝病毒cccDNA(共价、闭合、环状DNA)、T、B细胞应答不力等状况，都难以达到理想的治疗效果。
此外，乙肝的治疗通常需要非常长时间的持续用药，而在用药过程中有些患者因为对药物产生耐受不得不更换药物(一旦某些患者没有警惕耐药性的产生，不仅不能及时处理疾病的进展，还浪费了大量的时间金钱)，或者因为患者耐性较差(或经济状况紧张)自行停药，都使得乙肝的治疗不能完成，达不到理想的效果。
研究的进展
当然，我们的医学和药学研究人员也并不是吃干饭的，虽然困难很大，但一直在努力开发更有效的药物。这些药物从作用机理可以分为两大类，直接对抗病毒的药物和增强我们抗乙肝病毒免疫力的药物。
如前所说的核苷酸类似物的主要缺点就是耐药性的产生，因此，这一类新药的一个主要关注点就是如何减少耐药性。Tenofovir alafenamide、Besifovir这些新药在一期临床试验中都显示了不错的疗效与更好的减少了耐药性。
如果能够阻止乙肝病毒进入肝脏细胞，显然病毒就不能很好的生存，因为肝细胞是他们最好的寄居地。而Myrcludex-B就是这样一种药物，实验显示，它不仅能够减少乙肝病毒肝细胞内病毒载量和表面抗原浓度，还能够抑制cccDNA扩增与乙肝病毒的扩散。
乙肝病毒的cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，它对乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，因此，也有一些新药和新的方案致力于cccDNA的清除，这其中包括去年大热的项目“基因编辑”(CRISPR-Cas9)，锌指核酸酶(ZFNs)以及TALENS。虽然目前他们都还处于一个比较早期的研究阶段，但是其显示的清除cccDNA的能力相当不俗。
此外，还有一些乙肝病毒核衣壳装配抑制物(如AT-61, AT130等)、RNA干扰乙肝病毒表达、表面抗原释放抑制物等的研究正进行的如火如荼，实际上，上述的药物都是属于直接对抗病毒的药物。
而正在研究中的增强乙肝免疫的药物则包括以下一些，免疫增强药、治疗性疫苗、免疫节点阻滞药等。
lymphotoxin-β受体激动剂已被证实能够增强机体对乙肝病毒的免疫，从而诱导非细胞毒性cccDNA降解，有望有效的控制乙肝病毒的复制。另外，TLR受体通路是机体重要的抗感染免疫途径，但乙肝病毒能够抑制它，因此，激活此途径也可能对对抗乙肝感染具有重要意义，其中，GS-9620作为选择性TLR-7通路激活物，其对抗乙肝感染的作用就已得到证实。
TG1050，是一种以腺病毒为载体、整合了三个乙肝抗原或者抗原结构域的治疗性疫苗，而GS-4774是一种以乙肝病毒保守性序列为基础研制出来的治疗性疫苗，他们的治疗效果都在小鼠身上得到了验证。
抑制性免疫节点分子，如程序性细胞死亡-1、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4，都对乙肝病毒的持续存活具有重要意义，因此，降低他们的表达量可能有助于对抗乙肝病毒感染，这一点也有望改写将来的乙肝治疗策略。总结
事实上，上述的许许多多的临床前或临床I期试验都显示了不错的治疗乙肝的效果，但是还需要更长时间的更多的临床试验的研究证实。同时，多种药物该如何选择更优的联合运用策略才能更快更有效更安全更节省的控制乙肝也是研究人员密切关注的问题。
正是因为科研人员的不懈努力，我们正努力的发展乙肝治疗的新的武器库，相信在本世纪的中期我们就将寻找到更有效的乙肝治疗措施，有望在那时将这一困恼我们多年的疾病有效控制。
另外，需要指出的是，此文讨论的是乙肝治疗的问题，事实上，预防应该是疾病控制中更为重要的一环，而乙肝的疫苗预防实际上是国际上通用的措施，在儿童与成人身上都显示了90%(看起来挺高，实际上也有极大的改进空间)左右的免疫保护力，因此，完善乙肝疫苗接种策略、对高危人群进行预防性接种也对控制乙肝具有极为关键的作用。
参考文献
Lin CL, Kao JH. Novel Therapies for Hepatitis B Virus Cure – Advances and Perspectives. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(3):213-222.
来源:青年健康新视点(jiankangnvp)，转载已获作者二刀授权。
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