为什么耐药的大肠埃希菌仍可选择左氧氟沙星？

泌尿系感染为临床最常见的感染性疾病之一，其发生率仅次于呼吸道感染。许多致病菌都可引起尿路感染，绝大多数为革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、副大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、产气杆菌等。其中约 85% 为大肠杆菌引起。

大肠埃希菌的耐药问题数见不鲜

喹诺酮类抗生素具有抗菌谱广、尿液中药物浓度高等优点，广泛用于治疗泌尿系感染 ¹。随着医疗及农业、畜牧业、水产业、家禽饲养业等广泛使用抗生素，泌尿系感染细菌谱不断发生变化，新的耐药机制层出不穷，并且出现多重耐药 ²。据统计，泌尿系统感染的致病菌大肠埃希菌对环丙沙星和左氧氟沙星药敏试验的敏感率仅 30% ³。

临床治疗效果与体外药敏结果不一致？

在治疗泌尿系感染时，通常会留取细菌培养及药敏试验，但有时会遇到临床治疗效果与体外药敏结果不一致，经验性治疗已显效，但药敏试验却显示耐药。

一项评估左氧氟沙星 500 mg 治疗尿路感染的研究中发现，左氧氟沙星治疗急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染、复杂性尿路感染的临床有效率分别是 98.7%，94.9% 和 96.0%，而细菌学有效率分别是 94.1%，92.3% 和 81.3%。临床有效率高于细菌学有效率 ⁴。

在一项喹诺酮（左氧氟沙星和环丙沙星）治疗尿路感染的临床研究中，三名致病菌为耐喹诺酮大肠埃希菌株的急性肾盂肾炎患者被治愈。其中一名为左氧耐药菌株，另外两名为环丙耐药菌株 ⁵。另一项研究也报道了环丙沙星耐药的大肠埃希菌通过环丙沙星治愈 ⁶。

对这种现象，有研究总结出「90-60 法则」，即体外培养敏感的细菌，治疗有效率在 90%-95%，而对体外培养耐药的细菌，仍有 2/3 的患者可以有效治疗 ⁷。

这可能与以下原因有关：

一方面，体外药敏试验与体内药物代谢环境具有差异。

另一方面，抗菌药物进入体内后，在血液中的浓度可能与其他体液或组织中的浓度存在较大的差异。

此外，药敏试验方法选择错误，也会导致药敏结果的不正确 ^7,8。

药敏研究的重要参数——「折点」

折点是用来定义菌株对抗菌药物的敏感性和耐药性。

通常情况下，所有的药敏试验均需要折点来将实验结果解释为敏感、中介或耐药并报告给临床医生。

折点有 3 类

第 1 类是野生型折点或微生物学折点，用于区分野生株菌群和获得性或选择性耐药菌群的 MIC 值。

第 2 种为临床折点，它用于区分预后良好的感染病原菌和治疗失败的感染病原菌。

第 3 种折点是 PK/PD 折点，通过药效学理论和能预测药物体内活性的药效学参数计算出的药物浓度 ⁹。

为了防止折点的不同含义混淆，欧洲药敏试验联合委员会 (EuCAST) 设定了一个新的名词—流行病学界值 (Ecoff)。流行病学界值的作用是将菌株划分为野生型和非野生型 (微生物学耐药)。野生型菌株为不携带获得性或自身突变耐药机制的菌株，非野生型菌株为携带获得性或自身突变耐药机制的菌株。对于大肠埃希菌，左氧氟沙星的 Ecoff 为 0.25。

依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为浓度依赖性、时间依赖性 (抗生素后效应较短)、时间依赖性 (抗生素后效应较长) ¹⁰。左氧氟沙星作为浓度依赖性抗菌药物，且尿液药物浓度高，目前没有单独的尿路感染折点，其对于大肠埃希菌敏感性折点预计为：16 μg/ml-32 μg/ml。

耐药率超过 20% 的地区

仍可选择左氧氟沙星

左氧氟沙星具有高尿浓度的特点，口服 500 mg 左氧氟沙星 6 小时内尿中排出量为给药量的 81.2% ¹¹。所以可以有效覆盖泌尿系感染的致病菌，包括大肠埃希菌，脲原体，衣原体等；按大肠埃希菌 MIC₉₀  = 32 μg/ml 计算，左氧氟沙星的 C_max/MIC = 16。当 C_max/MIC ≥ 8-10 时，可明显减少喹诺酮类治疗 G-杆菌耐药的发生 ^12,13。

有研究发现 ¹⁴， 500 mg 左氧氟沙星的尿液 C_max 为 347 mg/L，750 mg 左氧氟沙星的尿液 C_max 高达 620 mg/L，而且在服药早期，左氧氟沙星即对氟喹诺酮耐药大肠埃希菌 (MIC = 32 μg/ml) 有杀菌活性。

实际上，对于泌尿系感染，500 mg 的左氧氟沙星在临床中就可以达到满意的效果，对大肠埃希菌等常见致病菌的清除率在 90% 以上 ⁴。因此左氧氟沙星 5 日疗法被推荐用于治疗复杂性泌尿系感染。即使在致病菌耐药率超过 20% 的地区，对于中-重度泌尿系感染或分离出的细菌为大肠埃希菌并且左氧氟沙星的 MIC ≤ 32 mg/L 时，仍可以考虑采用高剂量的左氧氟沙星进行治疗 ¹⁵。

参考文献

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