「医生，我这个病是不是只有做骨髓移植才能好？移植是不是要等很久？有多严重？」
前不久，一位患者在河北省人民医院血液科李杰教授的诊室里对他提出了这三个问题。
作为一名资深的血液科医生，李杰教授经手过不少恶性血液疾病的患者，类似的问题也被问过多次。但是，他依然有点吃惊，因为这是一位慢性粒细胞白血病（CML，简称慢粒）患者。
于是李杰教授问起眼前的患者，为什么会有这样的认识？
患者表示，对自己疾病的了解来自一部中国台湾地区的电影——《比悲伤更悲伤的故事》，其中的男主角正是一位罹患慢粒的患者。由于自认为所患的是一种「无药可治」、只能等待骨髓移植的绝症，最终在「人生的终点」前放弃了自己的女友。
图源：《比悲伤更悲伤的故事》截图
所以当患者得知自己罹患了与电影男主角一样的疾病时，他感到很绝望。但是，李杰教授告诉他，在如今的 TKI 时代，慢粒已经远远不能被称为绝症，他的病情也无需骨髓移植。
其实，李杰教授遇到认为慢粒是「绝症」的类似患者还有很多。
「是绝症吗？」——慢粒的前世今生
小李是一位河北当地的农民，2012 年时他刚刚 25 岁，由于出现了头晕、头痛、呕吐，以及低热、畏寒、咳嗽、咳白痰等一系列症状，遂来到河北省人民医院血液科李杰教授的门诊就诊。头部 CT 显示颅内右额叶高密度灶，同时血常规白细胞高达 589.68×109/L，血小板也达到了 104×109/L。而且，在进行腹部查体时，还摸到了一个巨大的脾……
骨髓穿刺和活检检查结果显示，他的骨髓中粒系增生极度活跃，原始粒细胞 3%，以中幼粒、晚幼粒和杆状核粒细胞为主。BCR-ABL 基因 FISH 及 PCR 检测均为阳性。
最终，小李被确诊为慢粒（慢性期），中危（Sokal 评分 1.059 分）。由于疾病带来的凝血功能异常，小李还存在眼底出血、右额叶血肿、左枕叶出血等并发症。
慢粒是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的 15％，全球年发病率为 1.6/10 万～2/10 万 [1]。这是一种获得性的白血病——外界的放射线、化学污染或体内的易感基因使得骨髓造血干细胞内的第 9 号和第 22 号染色体在细胞分裂过程中发生错配易位，两条染色体交换了一部分的基因，形成了「费城染色体」。「费城染色体」上携带的 BCR-ABL 融合基因会转录合成具备酪氨酸激酶活性的 BCR-ABL 融合蛋白，激活多条信号通路，诱发造血干细胞的异常增殖并最终导致慢粒。
与西方国家相比，我国慢粒发病人群更为年轻化。国内多个地区的流行病学调查显示 ，CML 中位发病年龄为 45～50 岁，而西方国家CML的中位发病年龄为 67 岁 [2]。25 岁即罹患慢粒的小李，正是慢粒年轻化的典型案例。
但是，与其他类型的白血病相比，慢粒又是一个更加「幸运」的疾病——酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的诞生彻底改变了慢粒患者的命运，这类药物能够通过选择性地抑制 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶活性，从而抑制原始细胞增殖并诱导其凋亡。20 世纪初，用于治疗慢粒的一代 TKI 药物伊马替尼在美国 FDA 获批上市。伊马替尼作为一线治疗药物，使慢粒患者的 10 年生存率达 85％～90％[3]。TKI 药物显著改善了慢粒患者的疾病预后，因此也成为了靶向药物治疗人类恶性肿瘤的成功典范 [2]。
随后，在经过一系列对症支持和降白治疗后，2012 年 11 月小李开始服用一代 TKI 药物伊马替尼 400 mg qd。
二线用药——果断转换，「愈」见希望
服用伊马替尼 12 个月后，小李体内 BCR-ABL 基因的负荷量依然维持在 10% 左右，这是一个远高于预期的水平。根据《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》（2020 版）中 TKI 治疗慢性期慢粒患者治疗反应的评价标准，对 TKI 最佳反应的患者在用药 12 个月后体内 BCR-ABL 的负荷量应该不超过 0.1%。因此，10% 属于治疗失败的情况 [2]。
BCR/ABL 融合基因检测
在第二代 TKI 药物诞生以前，医生面对一代 TKI 伊马替尼耐药的情况通常会考虑换用更大剂量的伊马替尼。高剂量伊马替尼能够克服部分标准剂量伊马替尼疗效不佳的问题，但是往往疗效短暂。所以，针对伊马替尼一线治疗耐药或不耐受的情况，《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》（2020 版）也提到，与高剂量伊马替尼相比，更换尼洛替尼等二代 TKI 药物可获得更佳的细胞遗传学和分子学反应 [4]。
也正是以此为依据，结合小李的初诊预后分层和个体情况，李杰教授将他的治疗方案换为了第二代 TKI 药物尼洛替尼 400 mg bid。
在更换二线用药尼洛替尼 3 个月后，小李体内的 BCR-ABL 基因负荷就下降到了 1.3%。参照《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》（2020 版）中 TKI 治疗慢性期慢粒患者治疗反应的评价标准，达到了二线 TKI 治疗三个月 ＜10% 的水平，属于最佳治疗反应。
BCR/ABL 融合基因检测
对尼洛替尼良好的反应结果，不仅为小李的病情带来了更进一步、更深层次的缓解，也为他更高质量的生活追求——持续无治疗缓解（Treatment-Free Remission，TFR）创造了可能性，也是现临床中常提及的「停药」。
一线使用尼洛替尼，有望更快遇见 TFR
除了小李这样，在其他药物一线治疗失败，换用尼洛替尼后获得分子学缓解的患者外，其实直接一线使用尼洛替尼也成为了国内外最新指南推荐的用药方案，这背后正是得益于它更早、更深诱导分子学缓解的优势。
28 岁的小田是李杰教授治疗的另一位患者，在一次体检中发现血白细胞高达 226.54×109/L，通过骨穿活检确诊了慢粒（慢性期，Sokal 评分 0.86，中危）。
当时，小田体内的 BCR-ABL 基因负荷高达 92.3%。经过降白和对症支持治疗后，小田即开始口服尼洛替尼 300 mg bid 作为一线用药方案进行治疗。
BCR/ABL 融合基因检测
3 个月后，小田体内的 BCR-ABL 基因负荷下降到了 0.14% 以下的水平。此后，通过尼洛替尼的长期使用，小田维持了长期的深度分子学反应（DMR），并在李杰教授的监测和随访下逐步向着 TFR 的可能性迈进。
BCR/ABL 监测
此外，2020 年 ELN 指南明确指出低危或中危的年轻患者，或孕期需求的女性患者，建议优先考虑追求 TFR 治疗目标，并且直接选择二代 TKI。患者小田首选二代 TKI，更早获得了分子学缓解，快速达到 DMR，成为了有望更早达到 TFR 的成功范例。
什么样的患者适合追求 TFR
对于什么样的慢粒患者适合追求 TFR，《成人慢性粒细胞白血病诊疗规范（2018 版）》中建议，小于 50 岁的患者因为生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担、低级别副反应对生活质量的影响，TFR 成为这部分患者治疗的首选目标。2020 年美国安德森癌症中心（MDACC）《2020 CML 诊断、治疗与监测更新》中也明确提到对于年龄 ≤50 岁的年轻患者预期还有 ≥30 年的寿命，这部分患者建议追求 TFR。2020 年 ELN 指南提到对于年轻的低危或中危患者，还有孕期需求的女性患者建议追求 TFR。因此，最近的国内外指南均提到对于年轻患者建议考虑追求 TFR。
追求 TFR——与分子学反应深度相关
目前越来越多的临床研究表明，TKI 治疗获得持续 DMR 超过 2 年的患者，部分能够获得长期的 TFR。TKI 治疗获得 DMR 2 年以上的患者，停药后维持分子学反应的比例为 40％ ~ 60％[4]。
全球多项临床试验
慢粒患者能否通过治疗成功达到 TFR 的停药标准，关键在于持续维持 DMR 即 MR4 或 4.5 或 5 至少 2 年以上 [2]。
分子学反应定义
BCR-ABL IS：国际标准化 BCR-ABL
分子学反应是评估慢粒治疗反应最重要的参考指标之一。2005 年 10 月，在美国国立卫生研究院（NIH）召开的国际 CML 共识会议上专家们提出了分子检测国际标准（International Scale，IS）的建议，即通过转换系数（CF），将各实验室的 BCR-ABL 检测值均转换为国际标准值（BCR-ABLIS）。IS 将 BCR-ABL 100% 设为标准化基线，通过定量 PCR 检测患者体内的 BCR-ABL 基因负荷，如果治疗后患者体内的 BCR-ABL 水平下降 3 个对数级（即减少至基线水平的千分之一，0.1%，国际标准），即为达到主要分子学反应（MMR 或称 MR3.0）。除了 MMR 或 MR3.0 外，还有 MR4.0、MR4.5、MR5.0 等更高的分子学反应标准。
随着第二代 TKI 药物的上市，获得更高程度的分子学反应也成为可能。达到 MR4.5 或更高标准，让患者有触及 TFR 的关键。
分子学反应关键里程碑
CMR：完全分子学反应；IFN：干扰素；IS：国际标准。
尼洛替尼的最新循证为追求 TFR 的患者提供更多信心
尼洛替尼让更多患者更快获得更深程度的 MR，无进展生存（PFS）率更高，更少发生疾病进展。ENESTnd 长期队列研究显示 [4,5]，尼洛替尼组患者较伊马替尼组具有更高的 5 年累积 MR4.5 率，且尼洛替尼组患者进展成为加速/急变期（AP / BC）的比例低于伊马替尼组。
ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年随访证明一线药物 NIL 的长期安全性和有效性
ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年随访证明一线药物 NIL 的长期安全性和有效性——根据治疗时间分组的总体结果
EFS，无事件生存。
a 时间间隔基于每个病人的治疗暴露情况。b 基于安全性组计算 （NIL300，N-279；NIL400，N=277；IMA，N=280）
ENEST freedom 研究 [6] 评估了尼洛替尼一线治疗对达到 MR4.5 CML-CP 老年患者（≥65 岁）停药的疗效和安全性。5 年随访结果表明，对于早期使用尼洛替尼治疗的老年 CML-CP 患者，TFR 是一个可行的管理选择。
ENEST freedom 研究 无治疗生存评估（Kaplan–Meier 曲线）
ENESTop 研究 [7] 评估了 CML-CP 患者停用二线尼洛替尼治疗后的 TFR 情况。研究结果证实了二线尼洛替尼治疗后 TFR 长期的持久性和安全性，未发生疾病进展或 CML 相关死亡，肌肉骨骼疼痛AE是短暂的。
ENESTop研究 随着时间的推移患者TFR率的变化
定期规范化监测为追求 TFR 患者保驾护航
在慢粒患者的治疗中，全程的分子学监测也至关重要。2020 年 ELN 指南指出，按照 IS 标准，在 3、6 和 12 个月时监测 BCR-ABL1 转录水平，明确提出 3 月的最佳分子学反应为 BCR-ABL1 IS ≤ 10％，若 > 10% 建议后续 4 月、5 月、6 月每月监测一次，持续 > 10% 表明治疗失败；6 月的最佳分子学反应 BCR-ABL1 IS ≤ 1％；12 月的最佳分子学反应 BCR-ABL1 IS ≤0.1％。12 个月以上建议每 3 个月监测一次。根据 BCR-ABL1 转录水平评估患者达到最佳反应、警告反应还是治疗失败，决定继续当前治疗（若最佳反应），还是改变治疗方案（若失败或耐药），或根据患者的特征、合并症和耐受性做决定。改变治疗方案时建议进行 BCR-ABL1 激酶结构域（KD）突变的检测，根据突变类型，选择二线药物治疗。
NCCN 2021 指南中对于满足 DMR ≥ 2 年，可以触及 TFR 的患者。停药后，前半年建议每月监测一次，对后半年每 2 月监测一次；随后按每 3 个月监测一次。若患者失去 MMR，应该立刻重启治疗直至再次停药标准。
小结
过去 20 年中，随着 TKI 的广泛使用，慢粒开启了靶向治疗时代，由不治之症转变成慢性病，进入了慢病管理模式。近年来，CML 患者越来越重视生活质量，避免长期器官毒性，期望尽可能实现 TFR。随着国家医保政策的普及、二代 TKI 药物的可及性提高、监测技术的进步，以及医生与患者对慢粒认知大大提升等，TFR 治疗目标从临床研究走入临床实践，让患者真正触手可及。
近两年的国内外指南明确指出，慢粒患者能否通过治疗成功达到 TFR，除了 2 年以上 DMR 是关键门槛外，全程的规范化分子学监测也是必不可少的重要措施。
对追求 TFR 的 CML 患者而言，在现有的众多 TKI 中，选择有更早、更深优势的二代 TKI 药物尼洛替尼是最佳的选择。因为尼洛替尼于 2017 年获得了停药适应症，并且 2020 年 ASH 会议上发布了 5 年一线停药与二线停药循证证据，这也将为追求 TFR 的患者带来更多的信心。未来希望更多的 CML 患者能够成功实现 TFR，可以更自信地谈论 CML 的可治愈性。
听听专家说
罗建民
河北医科大学第二医院 血液科 主任医师
一句话亮点：对于年轻患者以及中高危患者，一线使用二代 TKI 治疗获益大。
在追求长期生存的前提下，TFR 即功能性治愈也是我们追求的目标之一。目前国内外指南都推荐二代 TKI 作为一线治疗选择。
二代 TKI 药物可以使患者达到更快、更深层次的分子生物学缓解，达到 TFR 的比例明显提高。特别是年轻患者以及中高危患者，一线选择二代 TKI 从中获益会更大。
郝洪岭
河北省人民医院 血液科 主任医师
一句话亮点：二代 TKI 一线治疗可减少疾病进展，使患者获得更快、更深的分子学反应。
2020 年国内外指南提出，慢粒治疗目标是达到 TFR,也就是说可以成功停药。成功停药的前提是，患者 BCR-ABL 转录水平在 MR4.0 以下且至少持续 2 年以上。研究显示，约有 50% 的患者可以成功停药。
对于年轻、无心脑血管等基础疾病、身体情况较好的慢粒患者，无论 Sakol 评分是低危还是中高危，一线治疗推荐优选二代 TKI。这两例都是年轻患者，评分为中危，虽然采用二代 TKI 的起始时机不同，但最终都达到了基因水平阴性，体现了尼洛替尼可以使患者更快、更深达到治疗目标的特点。
作者介绍
李杰
河北省人民医院 血液科 副主任医师
· 河北省人民医院血液科副主任医师，副教授， 医学博⼠，硕⼠⽣导师
· 意⼤利安科纳联合⼤学医院访问学者。河北省「三三三⼈才」第三层次⼈才
· 现任中国抗癌协会⾎液肿瘤专委会⻘年委员 中国康复医学会⾎液病康复专委会⻘年委员 河北省药学会⾎液药学专业委员会副主任委员（兼秘书）
· 中国医药教育血液专委会青年委员
· 河北省⽼年医学会⾎液病专业委员会常委 河北省肿瘤防治联合会⾎液学分会委员等
参考文献：
1. Cancer Statistics, 2017.Siegel RL, Miller KD, Jemal A, CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7.
2. 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版），中华血液学杂志2020年5月第41卷第5期，Chin J Hematol，May 2020，Vol. 41，No. 5；
3. Imatinib mesylate--a new oral targeted therapy.Savage DG, Antman KH,N Engl J Med. 2002;346(9):683.
4. Hochhaus, Saglio, T P, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial.[J]. Leukemia, 2016;
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myeloid Leukemia (Version 3.2020), www.nccn.org；
6. Gugliotta G , Castagnetti F , Breccia M , et al. Ten-Year Follow-up of Patients with Chronic Myeloid Leukemia Treated with Nilotinib in First-Line: Final Results of the Gimema CML 0307 Trial[J]. Blood, 2019, 134(Supplement_1):4145-4145;
7.Rea D , Nicolini F E , Tulliez M , et al. Prognostication of Molecular Relapses after Dasatinib or Nilotinib Discontinuation in Chronic Myeloid Leukemia (CML): A FI-LMC STOP 2G-TKI Study Update[J]. Blood, 2019, 134(Supplement_1):30.
MCC 号 TAS21031181 有效期 2022-03-10，资料过期，视同作废。
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文中图片来源：李杰教授
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