《JBJS》-What＇s New in Osteoporosis and Fragility Fr...
2022年7月，《JBJS》杂志在线发表了《What's New in Osteoporosis and Fragility Fractures》一文，回顾了过去一年中同行评议的高质量文章，揭示了对骨质疏松和脆性骨折的最新进展，这些文章是体现了它们的原创性、洞察力、研究方法和对骨科领域发展的重要潜在影响力。
骨质疏松症的特征是骨强度降低。DXA用于确定骨密度，许多情况下结果会受影响，包括脊柱侧弯、陈旧性骨折和退行性关节炎。针对这些情况可采取CT测量松质骨体积，确定该体积中的Hounsfield单位并将其转换为骨密度。骨质疏松症、骨质减少和正常骨密度的分类没有普遍的共识。Pinto等人对腰椎CT测量的Hounsfield单位与DXA确定的骨密度进行了系统评价。他们确定了18篇文章，比较了5,307名患者用这2种方法测量的结果，其中大多数患者因脊柱疾患被考虑手术治疗。然而由于研究人群，CT机器的差异导致文章异质性较大。Pinto等人的研究无法确定准确的骨密度诊断界值，只能确定骨质疏松症的推荐体积骨密度(BMD)临界值是<80mg/cm3。由DXA确定的BMD是诊断骨质疏松症和对症治疗的关键因素，患者一经诊断就应开始药物治疗。Leslie等人的队列研究中对骨质疏松患者使用抗骨质疏松药物，骨折事件的发生以及骨密度监测情况进行了随访。作者确定了4,559名平均年龄40岁且正在接受连续骨密度监测以及抗骨质疏松治疗的女性患者和4,559名通过倾向评分匹配到的未进行BMD监测的女性。受监测的女性在没有发生严重骨质疏松性骨折的情况下的生存率显著提高(p=0.04)，10年累积风险降低了1.9%；受监测女性的髋部骨折率也较低(p=0.001)，10年累积风险降低了1.8%；受监测女性的药物使用天数和治疗效率更高。这项研究体现了持续抗骨质疏松治疗以及定期骨密度监测的重要性。 关于维生素D单独使用还是与钙联合使用是否能降低骨折风险并促进骨折愈合，仍存在争议。Yao等人的meta分析纳入了11项RCT涉及39,141名患者，旨在比较维生素D和联合钙的抗骨质疏松疗效。研究结果显示羟-25D浓度每增加10ng/mL与髋部骨折的OR为0.80和任何骨折的OR为0.93。补充维生素D(400至800IU)和钙(1,000至1,200mg/天)与单纯补充维生素D相比，任何骨折风险降低6%，髋部骨折风险降低16%。这项研究得出的结论是，与单独使用维生素D治疗相比，维生素D联合钙结合共同使用时，可显著降低脆性骨折的风险，尤其是髋部骨折的风险。 关于维生素D和骨折愈合的作用仍然存在争议。有一些数据支持在严重缺乏(<15ng/mL)的患者中提高维生素D，但对于正常值的患者，几乎没有证据支持进一步补充维生素D有助于促进骨折愈合。Heyer等人进行了一项关于使用维生素D疗法治疗桡骨远端骨折的临床研究。三组保守治疗的桡骨远端骨折患者被随机分为不使用维生素D、每天700IU的低剂量D3和每天1,800IU的高剂量D3治疗。研究发现对照组和低剂量维生素D组相似，而高剂量维生素D丸剂组导致骨小梁数量减少(p<0.01)和刚度降低(p<0.05)。低剂量维生素D不能促进骨折愈合，而高剂量维生素D则显著有害。 钙和维生素D的使用与关节置换术预后之间的关联知之甚少。Kong等人使用韩国国民健康数据库对2009年至2018年间接受全膝关节置换术的患者进行了一项全国性的基于人群的队列研究。在142,000名患者中，28,403名服用了钙和维生素D，与113,744名从未服用过钙和维生素D的患者进行了比较。与未服用钙和维生素D超过11年的患者相比，服用钙和维生素D的患者的植入物使用时间显着延长。 双膦酸盐是最经典的抗骨质疏松药物，然而一度被非专业媒体中过分强调其副作用，即非典型股骨骨折和下颌骨坏死。最近对196,129名女性的数据进行的分析证明了双膦酸盐对骨折预防的有效性和非典型骨折发生的罕见性。在该研究中，10,000名高加索妇女用唑来膦酸治疗3年，仅导致2例非典型股骨骨折。作者还证明，治疗持续时间是发生非典型骨折的危险因素，身材矮小、体重增加和亚洲种族也会增加风险。 最近对瑞典的接受两种抗骨吸收治疗人群的下颌骨坏死发生率分析表明，服用地诺单抗的患者发生率明显高于先前的报道，与接受双膦酸盐的患者发生率相似，每10,000人中下颌骨坏死的发生率，服用地诺单抗的患者为28.3人每年，服用双膦酸盐的患者为4.5人每年。对于双膦酸盐，先前已报道为每10,000患者中2.53人每年。与瑞典数据不同的是，FREEDOM(试验的扩展发现，服用地诺单抗的患者下颌骨坏死的发生率是每10,000人中5.2人每年。 关于双膦酸盐是否抑制骨折愈合的争论一直存在。美国骨骼和矿物质研究协会(ASBMR)工作组发布了一份共识声明，即没有证据支持服用双膦酸盐药物的患者骨折愈合受影响。此外，一项桡骨远端骨折的RCT研究中，平均年龄为50岁的经手术治疗的桡骨远端骨折患者随机接受骨折后14天内每周70mg阿仑膦酸盐(n=215)或安慰剂(n=206)。作者发现影像学愈合率和功能结果没有差异，并得出结论，如果有临床指征，可以在骨折后早期开始双膦酸盐治疗。 罗莫索珠单抗是一种与硬化蛋白结合的单克隆抗体，硬化蛋白是一种参与骨形成的Wnt信号通路抑制剂。随着抑制作用的消除，骨形成占主导地位。罗莫索珠单抗于2019年获得FDA的批准，用于治疗绝经后骨质疏松症女性。它尚未被批准用于男性骨质疏松症的治疗。在ARCH试验中，4,093名患有骨质疏松症的绝经后妇女随机接受罗莫索珠单抗每月皮下注射210mg或每周口服70mg阿仑膦酸超过12个月，随后两组均接受开放标签的阿仑膦酸。研究结果显示罗莫索珠单抗组椎体骨折减少48%，髋部骨折减少38%，非椎体骨折减少19%。在FRAME研究中，7,180名患有骨质疏松症的绝经后妇女被随机分配到每月皮下注射210mg的罗莫索珠单抗治疗组或安慰剂组接受治疗共12个月，然后所有患者每6个月皮下注射60mg地诺单抗。在第12个月时，治疗组的椎体骨折风险降低了73%，这种情况持续到24个月，在两组都过渡到地诺单抗治疗后，罗莫索珠单抗组的椎体骨折风险降低了75%。 在临床试验期间，人们越来越担心可能发生的心血管事件，包括心梗、中风和相关死亡。FRAME研究是第一年的安慰剂对照试验，随后是开放标签地诺塞麦治疗，在严重心血管事件或心血管相关死亡的病例报告中没有显示任何差异。然而，在ARCH研究中罗莫索珠单抗组(2.5%)和阿仑膦酸组(1.9%)在报告的严重心血管事件方面存在显着差异。这种差异在所有患者都服用阿仑膦酸的前12个月后趋于稳定。目前，在2019年获得FDA批准后，罗莫索珠单抗患者被警告它可能会增加心梗、中风和心血管死亡的风险。有此类事件病史的患者不应服用该药，进一步的研究将继续探索患有多种合并症的患者是否易患心血管事件，例如高血压、高胆固醇血症、和糖尿病也可能增加风险。 Genant等人比较了罗莫索珠单抗和特立帕肽的对骨量低的绝经后妇女的疗效。在12个月时，使用定量CT扫描，与特立帕肽组和安慰剂组相比，罗莫索珠单抗组的髋部和腰椎BMD和骨矿物质含量显著改善。Keaveny对该试验进行了进一步分析发现罗莫索珠单抗组的椎体强度提高了27.3%，显著高于特立帕肽组的18.5%(p=0.005)，并且罗莫索珠单抗组的髋部强度改善显著更大，为3.6%，而特立帕肽组仅为-0.7%(p=0.027)。在一项评估胫骨骨折手术治疗患者骨折愈合情况的大规模随机对照试验中，402名患者中有299名被随机分配到罗莫索珠单抗治疗组。治疗组和安慰剂组在影像学结果和临床愈合方面没有差异。在这项研究中，罗莫索珠单抗的剂量与骨质疏松症患者的剂量不同；患者在第1天和第2周、第6周和第12周接受不同剂量的治疗，总计70至210毫克。尽管具有合成代谢作用，但没有数据表明其可以增强或帮助骨折愈合，然而，对于严重骨缺乏症患者来说罗莫索珠单抗具有很好的抗骨质疏松疗效。 特立帕肽于2002年获得FDA批准，理论上有导致骨肉瘤的风险，FDA和生产特立帕肽的制药公司进行了一项为期13年的监测研究，以调查是否对人类有任何潜在危害。研究结果显示接受特立帕肽治疗的患者的骨肉瘤发病率与基于骨肉瘤发病背景的预期发病率无差异。特立帕肽已被用于增强脊柱的融合，特别是在接受腰椎融合术的骨质疏松症女性中。在一项针对骨质疏松症女性的回顾性分析中，特立帕肽组的82%的融合率高于利塞膦酸盐组的68%，平均融合时间提前2个月。在一项针对女性的随机安慰剂对照试验中平均年龄为50岁的低骨密度患者接受单节段椎体间腰椎融合术，治疗组患者每周接受一次特立帕肽给药超过6个月后，通过CT评估发现治疗组的融合率显著高于对照组。值得注意的是，该剂量低于用于治疗骨质疏松症的剂量。针对于对骨质疏松症患者的系统评价显示，特立帕肽治疗组的愈合时间显著缩短。一项Meta分析纳入了5项比较接受特立帕肽或安慰剂治疗的成人急性骨折的研究显示在骨折后患者的功能改善方面有显著优于对照组，但在骨折愈合时间、骨折愈合率和疼痛减轻方面没有显著效果。在一项RCT中102名因桡骨远端骨折接受复位和石膏固定的绝经后妇女随机接受安慰剂、常规剂量特利帕肽或两倍于常规剂量的特利帕肽治疗。与对照组相比，特立帕肽组的影像学愈合时间显著缩短，为7.4周。安慰剂组为9.1周。然而与安慰剂组相比，两倍特利帕肽组的愈合时间没有显著缩短。现有证据表明特利帕肽对于骨折患者可缩短其愈合时间及改善功能恢复，合并骨质疏松的患者将从中受益更多。 在接受狄诺塞麦或双膦酸盐药物治疗的患者发生非典型股骨骨折后，应停止治疗。如果考虑到骨折风险和BMD仍需要治疗，则应考虑开始使用PTH药物。特立帕肽作为抗骨质疏松药物亦可能有助于这类非典型骨折的愈合。针对于这类非典型骨折的研究结果却是令人困惑的，与有移位的非典型骨折相比，外科手术在无移位的非典型骨折中的成功率似乎更高。目前并没有高等级循证证据显示特立帕肽对于非典型骨折的疗效，但已有关于这方面的病例报道。 地诺单抗是一种单克隆抗体，可与RANK的受体激活剂结合，从而抑制破骨细胞功能和破骨细胞生成。它于2010年获得FDA批准，已用于治疗患有骨质疏松症的男性和女性。最近出现了对于地诺单抗“反弹性骨折”的担忧，即患者停药未进行其他抗骨质疏松治疗导致骨松性骨折，目前已有连续椎体“反弹性骨折”的病例报道。回顾目前的文献，在地诺单抗治疗结束时没有接受双膦酸盐治疗的情况下，反弹性骨折的发生率在1%到10%之间，发生于最后一次治疗后的中位时间11个月内。导致这一情况的原因为骨内未成熟破骨细胞的数量的增加，停止使用地诺单抗后，不再被抑制的RANKL会刺激破骨细胞的分化和增加。当患者无法接受地诺单抗治疗或计划停止治疗时，建议开始使用双膦酸盐药物以防止反弹现象。 接受脊柱内固定手术的女性骨质疏松患者可从受益于地诺单抗。一项前瞻性研究在接受地诺单抗的绝经后骨质疏松症妇女的基线，12个月和24个月使用定量CT观察患者BMD，并利用L4的有限元模型来分析骨强度和椎弓根螺钉拔出强度。研究结果显示，与基线相比，12个月和24个月时的BMD和拔出强度有所改善。 综上所述，这些研究反映了我们在认识和治疗骨质疏松及脆性骨折方面的有意义的进展。钙剂，维生素D，双膦酸盐，罗莫索珠单抗，特立帕肽以及地诺单抗的疗效，作用原理，适应症以及缺点都逐渐被业界所全面认知。Hansen DG, Tutaworn T, Lane JM. What's New in
Osteoporosis and Fragility Fractures. J Bone Joint Surg Am. 2022;10.2106/JBJS.22.00530.
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