Masquelet技术治疗创伤后长骨骨髓炎的研究进展

本文原载于《中华创伤骨科杂志》2017年第2期

长骨骨髓炎以创伤为主要病因，是困扰骨科医生的重大难题，其发生率在开放性骨折中约占10%，在闭合性骨折中约占1%^[1]。常见病因主要包括创伤后直接感染、血管损伤、术后感染、宿主免疫缺陷或术后伤口污染^[2]。创伤后长骨骨髓炎的难治性体现在诊断困难、感染控制、软组织修复及骨缺损重建困难，特别是由于临床症状的非特异性、影像学表现的延迟性和微生物培养的不敏感性，常导致感染漏诊和治疗策略选择错误^[3]。

创伤后长骨骨髓炎的治疗是一个复杂而非常具有挑战性的过程。简单清创常常难以控制炎性反应，而反复清创往往导致骨组织严重缺损，给后期骨重建增加困难。因此清创手术需要同时达到以下几个目标：①术前定位病灶，通过术中彻底清创和全身及局部应用抗生素治疗来控制感染；②稳定清创术后或骨不连导致的骨折不稳定，同时处理清创后的死腔；③提供足够的软组织覆盖，确保伤口愈合^[1, 4]。清创后形成的骨缺损重建目前主流的重建方法是带血管腓骨移植与Ilizarov骨搬移技术，但受操作复杂性与学习曲线缓慢的特点，难以在相对基层的医院开展。同时这2种方法临床效果与手术操作医生的专业素质、临床经验有很大相关性，使得文献[5,6]报道临床治疗效果不尽一致。

Masquelet等^[7]报告了一种新的骨重建方法，其原理是依靠聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥间隔器诱导成类似于骨膜的结构，并在膜内植骨，取得了满意的效果。后来有学者^[8]将该方法称为Masquelet技术（或膜诱导技术）。该技术主要分2期进行：一期通过彻底清创、抗生素骨水泥填充骨缺损控制感染，并诱导形成一层具有生物活性的膜；二期取出骨水泥，膜内植骨重建骨缺损。作为一种全新的骨缺损修复方案，该技术被运用于治疗创伤、骨肿瘤、慢性骨髓炎、难治性骨不连及放射性骨坏死术后所致的骨缺损修复，取得了满意的疗效。因此，本文对Masquelet技术研究创伤后长骨骨髓炎的研究进展展开综述。

Masquelet技术的原理

外科清创是控制骨感染的基本手段，但清创后需要辅以抗生素治疗、死腔处置等才能消灭细菌的微克隆。成熟的生物膜细菌几乎对广谱抗菌药物都是耐药的，而未成熟的生物膜细菌却可以被抗生素杀灭^[9]。Masquelet技术在清创术后置入的抗生素骨水泥间隔器具有抗生素缓释作用，能够在术后早期提供较高浓度的抗生素，从而达到杀灭残留蜉蝣菌的目的。置入的抗生素骨水泥间隔器全面覆盖清创形成的不规则腔隙（包括骨与软组织），避免细菌继续在伤口内再克隆，从而达到控制与消灭感染的目的，并顺利地进行二期骨重建。

有基础研究^[10]表明膜是后期骨愈合的关键影响因素。该膜在组织形态学上接近滑膜组织，厚为0.5~2.0 mm，血供丰富且不易渗透，其内层为一种类内皮结构组织，外层主要由成纤维细胞和胶原纤维构成。Gruber等^[11]的动物实验证实，诱导膜能分泌很多重要的生长因子，如血管内皮生长因子、转化生长因子-β1、骨形态发生蛋白-2。这些因子具有很好的诱导骨再生作用，可以促进移植骨的重塑与皮质化^[12]。同时生物力学上诱导膜具备一定的机械强度，可以避免软组织塌陷占据骨缺损修复的空间，防止瘢痕组织长入断端，为二期植骨提供空间。诱导膜血供丰富，其相对封闭、稳定的骨诱导空间可促进植入的松质骨存活并皮质化；独立封闭的环境使骨祖细胞及相关因子得以富集、保留^[7]。这些条件都是后期膜内植骨获得成功的前提。

Masquelet技术的临床操作策略

一、彻底清创

对于不稳定的创伤后长骨骨髓炎，伴或不伴有软组织失去活力，第一阶段需要彻底清除感染和失去活力的骨软组织。失活的骨组织术中颜色苍白，在去皮质化并无血供表现。由于失活组织作为感染复发源，可能导致术后并发症风险增加（如延迟愈合、骨不连和血栓形成）。因此，只有清除感染组织和失活组织才有可能控制感染，但这并未涵盖一些辅助的治疗手段。完成彻底清除需要在术前定位病灶，这依赖于有效的影像学辅助检查手段，如正、侧位X线片、磁共振成像、CT检查、核素等影像学辅助检查^[13]。清创术中去皮化后出现点状出血表现'辣椒征'可以认为是清创彻底的标志。

二、肢体稳定

清创后在处理死腔之前，必须通过固定来纠正肢体的长度、力线和旋转成角，可以通过外固定支架、钢板或髓内钉固定来实现，具体选择何种固定方式需要根据骨缺损的位置和解剖特点来决定。对于骨干骨缺损，可以采用负载抗生素骨水泥的髓内钉^[14]、钢板内置^[15]进行稳定，其优势是允许患者早期负重。对于邻近关节面的骨缺损，优先考虑外固定。环形外固定支架一方面能提供稳定的固定，另一方面能再次纠正术后对线、对位不良。值得注意的是放置外固定支架时，要避免外固定针道感染，以免影响二期手术的顺利进行^[16]。

三、抗生素骨水泥间隔器的置入

有研究^[17]表明，制作抗生素骨水泥时额外添加10~20 mL的单体可改善抗生素的洗脱特性，更利于抗生素的释放。在骨稳定之前，经常用骨水泥塑形充填骨缺损区。在二期完成骨重建之前，骨水泥能抑制纤维组织的长入和维持死腔体积^[18]。为达到最佳效果，骨水泥应该填充髓内及超过断端边缘^[16]。Masquelet技术是使用整体骨水泥来填塞缺损区，而不是用抗生素水泥珠链。围绕骨水泥周围可诱导形成一层生物膜，第2阶段将在膜内充填骨移植物。骨水泥诱导形成的膜不规则，不利于炎性反应的控制和二期骨移植物的填入。此外，在骨水泥聚合释热过程中可以用冰盐水冲洗，避免局部组织坏死。骨水泥与抗生素可以预先混合，局部形成高浓度抗生素释放区域，相较全身静脉应用抗生素更为可行。且此种做法方便、可控性强，能规避患者依从性差等问题^[19]。

抗生素的选择主要依据伤口、骨组织的细菌培养结果及病理结果。此外，选择的抗生素必须在骨水泥聚合释热过程中保持稳定。氨基糖甙类(庆大霉素、妥布霉素)和万古霉素的热稳定性、广谱性及洗脱率均高，过敏反应的发生率相对较低^[20]。Penner等^[21]的体外研究发现，从骨水泥中洗脱出来的妥布霉素、万古霉素超过9周仍然在释放抗生素；同时该研究还证实混合应用2种抗生素较单独应用1种抗生素的洗脱率高，妥布霉素增加68%，万古霉素增加103%。在放置骨水泥并等待聚合释热的过程中，需用冷生理盐水降温，避免温度过高损伤组织。

四、软组织覆盖和伤口愈合

在一期的最后阶段，必须实现无张力覆盖切口。对于急性损伤，游离皮瓣优于旋转肌肉皮瓣，但旋转肌肉皮瓣可能会破坏周围的活性组织^[22]。在Masquelet等^[7]早期报告的35例患者中，28例(80%)接受长节段骨缺损(5~24 cm)重建的患者需要行皮瓣修复覆盖软组织（14例游离皮瓣，14例带蒂肌瓣）；31例(89%)患者达到无保护下完全负重的时间平均为8.5个月(6~17个月)，4例(11%)患者发生应力性骨折，给予石膏固定后骨获愈合。感染无复发，归功于早期的积极清创^[10]。

在等待二期手术的过程中，能否负重要考虑的因素包括骨缺损节段的长短、位置和固定方式。对于中小节段缺损患者，可部分负重或完全负重，前提是不引起疼痛。在二期手术前的等待过程中可以通过全身、局部抗生素治疗残留感染，实现软组织的修复，包括自由或带蒂肌皮瓣存活及骨缺损周围欠活力组织再血管化，同时形成诱导假膜便于二期植骨手术的完成^[10]。

五、感染控制与骨重建

感染的彻底控制是行骨髓炎、骨缺损重建的先决条件。在全身抗生素的治疗过程中，炎性反应标记物的变化可以帮助确认感染是否控制。如果怀疑有残存感染，可以通过节段性缺损两端的组织标本进行细菌培养和病理学检查来证实^[5,13]。病理学检查非常关键，因为细菌培养假阴性结果的比率非常高^[23]。在骨重建过程中，注意保护诱导膜的完整性，避免医源性损伤新生血供。纵向切开诱导膜后，骨刀或骨凿将骨水泥敲成数块并仔细取出。沿切除骨的断端边缘使用钻头钻孔或骨刀去皮质化，打通髓腔，促进移植骨与受区骨端的融合。术后再次C型臂X线机透视明确植骨位置准确。

六、骨移植材料

自体松质骨是骨移植材料的'金标准' ^[24]。在移植骨和诱导膜的共同作用下，可促进骨生长、血管长入，通过刺激释放一些生长因子促进骨缺损部位的再连接^[10,25]。自体骨移植可以从髂骨、股骨髓腔、胫腓骨获取，近年来有学者^[26]报告运用铰刀-冲洗-抽吸技术从股骨及胫骨髓腔抽取骨屑，作为自体骨不足的有效补充。植骨应该松散地充填于骨缺损处，并超过两断端。植骨充填过紧会损伤血管，影响血管长入，加速骨的坏死。自体骨移植不能满足大节段骨缺损时，需要额外添加同种异体移植物或骨替代物，但自体与异体移植物的比例不低于3∶1，以达到充分植骨的目的^[10,16,27]。如仍然不能满足充分植骨，可添加合成衍生品，其成份可能与合成骨形态发生蛋白^[28]、二磷酸盐^[16]、羟基磷灰石^[29]有关，但其临床效果仍具争议。在Masquelet和Begue^[10]的早期研究中观察到，额外接受局部注射重组骨形态发生蛋白-7的患者反而会促进自体骨的吸收。

Masquelet技术的优缺点

带血管腓骨移植与Ilizarov骨搬移技术作为经典的骨重建修复方法，各有优、缺点。带血管腓骨移植术具有愈合快、吸收少、能够重塑骨皮质的优点，但其缺陷非常明显：①手术医生需具有良好的显微外科技术，手术时间偏长；②受区并发症，如应力性骨折、感染、粘连、骨不连、神经损伤等发生率较高，严重时可发生骨筋膜室综合征；③供区并发症，如疼痛、自发性骨折、关节失稳、神经麻痹、肌腱挛缩等发生率较高。因移植腓骨增粗时间偏长，易发生应力性骨折，一般建议术后1年患者开始负重，并逐渐减少在下肢的使用^[30]。Ilizarov骨搬运技术是治疗骨缺损的'金标准' ，其通过牵张-应力作用刺激自身局部组织的分裂再生潜能，促进骨愈合，减少应力遮挡，在完成骨缺损重建的同时兼顾畸形矫正，其最大的优点是对自体骨源所需非常有限，其缺点也十分明显：①需要专业的技能培训；②操作复杂、固定时间长、患者耐受性差；③并发症多，如皮肤坏死、钉道感染、对接点骨不连，长期使用过程中患者会出现焦虑、抑郁等心理疾病^[6]。与上述2种方法比较，Masquelet技术具有操作简单、并发症少、感染率低、术后愈合快、负重时间早等优点。作为一种全新的技术，目前临床发现主要缺点如下:①Masquelet技术需要2次完成，为彻底控制感染，一期一次、甚至多次反复清创手术是不可避免的；②对自体骨源需求量大，不能广泛运用于儿童、老年等自体骨源缺乏患者；③取骨区并发症多，如疼痛、出血、感染、麻痹，铰刀-冲洗-抽吸技术^[31]导致的医源性骨折等。

Masquelet技术治疗创伤后长骨骨髓炎的疗效分析

Masquelet技术起源者自1986年运用该技术成功治疗35例创伤后长骨干骨缺损患者^[7]，伴或不伴有感染，骨缺损长度为4~25 cm，外固定支架稳定断端，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥间隔器诱导膜成功后，6~8周取出骨水泥并植入自体松质骨颗粒，所有患者术后平均4个月获影像学愈合，平均8.5个月患者下地完全负重。Karger等^[32]报告运用Masquelet技术成功治疗84例创伤后长骨骨髓炎患者，术后骨愈合率高达90%，术后平均17.4个月患者下地完全负重行走，25.3个月患者重返工作岗位。Wong等^[33]报告运用该技术治疗9例因开放性骨折或感染导致的骨缺损患者，骨缺损长度为2~8 cm，将含抗生素的骨水泥填充骨缺损，植骨后平均6个月X线片示获得骨性愈合。解冰等^[34]运用Masquelet技术治疗23例创伤后骨髓炎患者，骨缺损长度为6~19 cm，骨愈合率为87%，16例患者下地完全负重时间平均为5.2个月。喻胜鹏等^[19]运用Masquelet技术治疗27例创伤后骨髓炎患者，骨缺损长度平均为4.54 cm（1.95~9.03 cm），一次清创术后感染控制率为88.9%，骨愈合率为96.3%。以上文献表明，Masquelet技术可运用于创伤后长骨骨髓炎的治疗，且效果良好。

小结与展望

Masquelet技术是一种治疗创伤后长骨骨髓炎的全新方法。其优势体现在：抗生素骨水泥假体消灭死腔的同时能有效控制感染，骨缺损愈合快，骨重建长度与骨生长速度相独立，诱导形成的假膜可减少植骨的吸收率。但国内外对Masquelet技术治疗感染性骨缺损的疗效仍缺乏大宗临床病例报道和前瞻性研究，植骨术后远期感染复发率极少见文献报道。其他尚不明确的问题包括最佳的骨重建时机、植骨术后的负重及长节段骨缺损的最佳固定方法等。虽然Masquelet技术治疗感染性骨髓炎是一门新技术，但是其易学性和可重复性值得临床更进一步研究，尤其是与Ilizarov骨搬运技术或组织工程骨的联合运用值得临床多中心联合研究。

“参考文献略”