病毒与几何学：群论、图论和平面铺砌理论开辟了抗病毒治疗的新领域.docx
日期：2020年03月01日
正文共：3881字3图
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来源：李昭辉
2019年12月，21世纪第二个10年的最后一年年底，就在全体中国人都在翘首企盼农历鼠年来到的时候，一场由新型冠状病毒引发的肺炎却突然而至。面对疫情，大批医务人员和其他工作人员不顾自身安危，奋勇战斗在一线，终于遏制住了这个病魔的进一步肆虐。在人们抗击疫情的种种武器中，有一把似乎不是那么“显眼”，它就是“数学”，或者说是和研究病毒微观结构有关的几何学。下面，就让我们简单地来看看这把“武器”吧！
我们知道，这场疫情是由一种新型冠状病毒引起的。病毒是造成人类、动物和植物发生大规模流行性疾病，甚至造成大规模死亡的重要原因之一，不幸的是，就目前来看，我们治疗或预防病毒性疾病的措施还是相当有限的，这部分是由于若干突变毒株的出现，导致原先病毒上的药物作用靶点结构在这些突变毒株上发生了变化。因此，人们现在更多地开始把目光集中到病毒上一些在变异中表现得较为“保守”的结构特征上，针对这些结构研发新型、更稳定的抗病毒疗法已成为当下的热门领域。由此，也诞生了一门新的交叉学科——病毒几何学，该学科致力于提出和应用一些数学工具来解决病毒学中的相关问题，从而为解决一些困扰人类健康已久的病毒学问题提供了新的选择。在这门交叉学科之中，有关群论、图论、平面铺砌理论和点阵理论等数学几何工具发挥了重要的作用。通过包括拓扑学在内的一些几何理论，科学家们证明，病毒在分子结构上的“约束”比人们以往所认为的要多不少。更重要的是，科学家们还确定，无论是在封装病毒基因组的蛋白质衣壳水平上还是在包裹在内的病毒基因组水平上，病毒分子在结构上的“约束”都是同时起作用的。这些关于病毒结构的新见解对病毒如何形成、如何进化和如何感染宿主都有重要的意义，也能在相当大的程度上提供合适的数学工具和模型，帮助人们对病毒性疾病进行量化研究。我们知道，大部分病毒主要是由外面的蛋白质衣壳和包裹在内的核酸（DNA或RNA）组成的，此外有些病毒在衣壳外面还包有囊膜（囊膜上有刺突）。通过利用几何学中的图论，可以推导出表征病毒衣壳内基因组结构的新方法，并以此阐明病毒如何组装的机制。通过这种方法，科学家们最终发现，单链RNA基因组在病毒组装过程中发挥着一种之前未曾被认识到的协同作用，并由此提出了针对单链RNA病毒（在2003年肆虐一时的SARS病毒就是单链RNA病毒）的新治疗策略。下面，就是对数学/几何学与病毒学研究的若干简要介绍，并简要探讨了几何学在帮助人们理解病毒的结构和研发抗病毒疗法方面有什么重要的意义。上图：若干用于病毒结构建模的数学工具：（a）病毒衣壳具有特征性的正二十面体结构，上面的数字5、3、2分别表示其五倍旋转对称轴、三倍旋转对称轴和两倍旋转对称轴。其中，“五倍旋转对称轴”的意思是，以相对应的顶点为轴，旋转72度其型不变，旋转五次复位，其余以此类推。（b）以平面铺砌理论对病毒的衣壳结构进行建模，以棋盘格的形式表明病毒衣壳蛋白的位置和相对方向。（c）代表正二十面体对称性的仿射延拓的点阵为病毒中物质的组装提供了三维结构约束。（d）病毒结构哈密顿图中的哈密顿路径（黄色部分），模拟的是衣壳附近的病毒基因组结构。在结构上，“封装”病毒基因组的蛋白质衣壳是病毒的重要结构特征之一。对很多病毒而言，通过漫长的自然选择和进化，其蛋白质衣壳最终都是组装为近似的正二十面体对称性结构，如上面的图（a）所示，这是因为正二十面体是利用重复亚单位（衣壳粒）所形成结构的最佳解，其结构稳定，处于最小自由能状态，并有相对最大的内容积。在此基础上，科学家们便可以用数学中的群论更好地理解病毒的几何形状。有研究人员提出了正二十面体对称性的仿射延拓，以得出关于不同径向水平上病毒结构的预测信息，从而揭示了病毒颗粒整体组织中之前未被理解的缩放变换。由于正二十面体的对称性在三个维度上都是非晶态的，即与周期性晶格不匹配，因此仿射延拓中的标准方法不适用于这种情况。对此，研究人员在非晶态考克斯特（Coxeter）群的背景下，提出了一种新的框架来构建这种仿射延拓。研究人员表示，这些最初为病毒学应用而开发的数学工具还可以解释内嵌富勒烯中的原子位置，即所谓的“碳笼”结构（也称为“碳洋葱”或“多层富勒烯”），这表明它们在自然科学研究中有更为广泛的应用。仿射延拓群在构造上与非周期性平面铺砌理论（如彭罗斯拼图）有关。科学家们提出了与病毒结构有关的平面铺砌理论，以通过球面拼图的方式对病毒的体系结构进行建模，如上面的图（b）所示。这些平面铺砌扩大了卡斯帕-克鲁格理论（即Caspar-Klug准等价原理）中使用的三角剖分，并指出了病毒衣壳中蛋白质的相对位置。与病毒结构有关的平面铺砌理论解决了一个长期存在的关于致癌乳头瘤病毒结构的问题，并提供了在致癌乳头瘤病毒主要衣壳蛋白自组装过程中可能出现的管状畸形的模型（衣壳蛋白大多为管状）。科学家们还进一步发展了与病毒结构有关的平面铺砌理论，使其可以应用到更多的病毒蛋白质衣壳分析之中，包括用于疫苗设计的蛋白质纳米粒子（SAPN疫苗，即由不同的蛋白寡聚糖构成，能够重复展示抗原表位的纳米粒子）。采用这种方法，科学家们对病毒所有可能的结构（这些结构与SAPN大分子的自组装特性一致）进行了分类，结合质谱仪提供的有关每个纳米颗粒中组成单元大致数量的信息，使人们能够最终确定纳米颗粒的表面结构，而仅通过实验是很难做到这一点的。（三）晶格相变提供了对感染过程中病毒结构改变的进一步认知为了感染宿主，相当一部分病毒必须对自身的蛋白质衣壳晶格结构进行重排。这种分子结构的重排几乎是在一瞬间完成的，因此很难通过普通的实验手段进行监控。科学家们已经根据仿射变换对称群和表面晶格对病毒结构的描述，提出了一系列新的数学工具来为此类分子重排过程建模，其方法包括使用由二十面体群的仿射延拓编码的约束作为衣壳几何形状的分子描述符，并利用它们与六维晶态晶格的关系，通过六维晶格相变的投影来模拟相变路径。由于从仿射延拓对称性衍生的分子描述符是与病毒平面铺砌的顶点集相关的构造，这种方法也可以用于模拟准晶相变。为了更好地理解衣壳变化的生物物理过程，科学家们还使用能量函数来获得不同能量贡献的相互作用，并在动力学系统方法的背景下描述了衣壳的变化。这让人们深入了解了不对称病毒分子结构在衣壳变化过程中的作用，并描述了由于衣壳膨大而导致病毒的对称性被破坏的后果。（四）运用数学中的图论，改变了人们对病毒组装过程的理解在病毒的生命周期中，衣壳粒组装成病毒的蛋白质衣壳是至关重要的一步。多年来，人们一直认为此过程主要由蛋白质分子间的相互作用所驱动，而病毒基因组（核酸）最多通过非特异性的静电吸引或排斥而起次要作用。最近，科学家们通过使用数学中的图论来描述衣壳内病毒基因组的结构，如上面的图（d）所示，证明病毒基因组在病毒组装过程中起着重要的协同作用。特别需要指出的是，有科学家使用了哈密顿图中“哈密顿路径”的概念量化了单链RNA病毒中基因组在衣壳中受到的“约束”。结合新开发的生物信息学方法，科学家们发现这些病毒的基因组中存在多个分散序列模式/二级结构元件，它们可与病毒衣壳蛋白发生特异性相互作用，以促进衣壳的形成。此后，科学家们将这项工作扩展到了许多与人类健康息息相关的病毒中，如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒。此外，科学家们还提出了病毒组装的数学模型，用以阐明这些分散序列模式/二级结构元件让衣壳组装实现高效率和高保真度的机制。总之，通过使用哈密顿路径的概念，科学家们量化了病毒如何有效地指导组装过程中形成的复杂分子信号网络，从而有效地解决了在病毒组装过程中遇到的关于蛋白质折叠的利文索尔佯谬问题（Levinthal's paradox，该佯谬是说，在找到一个蛋白质正确的三维空间结构之前，要列举其所有可能的构型，需要的时间比宇宙存在的时间还要长）。（五）用于研究病毒组装的新数学模型为发展新型抗病毒疗法奠定了基础模拟病毒组装的数学模型应当将多个分散的分子组装信号的协同作用考虑在内，这样才能使人们更好地理解在组装信号的介导下，病毒核酸和蛋白质衣壳最终完成组装的机制。病毒组装的数学模型表明，只有将体内感染的特定特征（例如衣壳蛋白的逐渐积累，称为“蛋白梯度”）纳入分析，才能充分理解组装信号在病毒组装中的重要性。病毒组装信号的存在及其关键作用长期以来一直被研究人员所忽视。通过计算机模拟测试，还可以探究针对特定组装信号的抗病毒治疗策略的效果。分析表明，这种新形式的抗病毒治疗策略可以通过延迟病毒的组装和触发细胞内RNA错误地与衣壳粒蛋白结合来降低人体内的病毒数量。此外，通过若干新提出的基于图论的分析技术，对不同病毒株的组装信号的模体（即蛋白质氨基酸序列中局部的保守区域）和位置进行分析，揭示了病毒结构上一些保守的特征，这些保守且稳定的特征位点在将来有可能会被作为新的抗病毒治疗药物的作用靶点。
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