北元时刻想依靠决战来恢复失地，而明朝也同样渴望通过决战来彻底消灭敌人，双方都希望决战，决战就必然会发生。明军向大都进军的过程，虽然一路摧枯拉朽，但所遇皆非劲敌，从没有与元军主力进行过决战，要想彻底灭亡北元，必须消灭元军主力，然而，只有歼灭王保保所部，才算歼灭了元军地方部队的主力；只有歼灭直属元帝的中央禁卫部队，才算歼灭了元军正规军的主力。对于奋战在第一线的徐达、常遇春诸将来说，这是个任重道远、不可一蹴而就的任务，需要进行多次的大决战才能完成。
明军占领大都以后，朱元璋下令徐达、常遇春出动北伐军主力从北平西进夺取扩廓帖木儿（王保保）的老巢山西，同时让刚刚结束南征的老将汤和与河南守将冯胜率领另一路偏师北上予以配合。孙兴祖留守北平，徐达、常遇春等人攻打冀中一带，作为进攻山西的跳板。明军还先派元朝尚书九住前去冀宁招抚扩廓帖木儿，但没有成功。当时，常遇春的主力即南下保定、中山、真定，作为攻山西的北路军。徐达的部队则驻扎彰德一带，作为南路军。
1368年（洪武元年，至正二十八年）九月，北伐军首先行动，常遇春带着部分人马先行出发，先取保定、中山、真定等地，准备杀向山西，徐达以大军继之。就在徐达、常遇春在河北境内攻城略地的时候，汤和与冯胜已经抢先一步打进了山西，他们于十月从河南渡河，经武陟（zhì）、怀庆越过太行山，攻破碗子城这个关隘，一举拿下了泽州，逼退了王保保的守将贺宗哲与张伯颜，接着连克潞州、雄州等地。身在太原的王保保如坐针毡，立即派出韩扎儿、毛义率领马步兵反攻泽州。明军知道来者不善，紧急要求杨璟、张彬等后继部队前来支援。天底下最强的两支军队在韩店相遇并决一雌雄，结果明军失利而还。明军的失利与主将汤和、冯胜、杨璟、张彬的指挥能力脱离不了关系。
汤和作为一员资深老将，他参加红巾军的时间比朱元璋还要早，可是，他在南方主要担任长期镇守常州的任务，因而指挥大兵团野战的能力比起徐达与常遇春等人还是差一点，南征开始时，虽然他曾经率领水陆大军取得过歼灭浙东方国珍与福建陈友定的战绩，但尚欠缺带领骑兵作战的经验，当在北方遇到王保保这样的劲敌，吃亏就在所难免了。冯胜是宿将冯国用的儿子，此人多年来习惯跟从徐达打仗，这次改与汤和做拍档，便发挥失常了。杨璟、张彬两人的情况与汤和有相似之处，他们多年来一直呆在南方，并刚刚结束了征战湖南、夺取广西的军事行动，征尘未洗就北上山西，首次在北方平原上与骑兵作战，受到挫败不足为怪。
至正二十八年（1368年，洪武元年）十月初，王保保派军南击汤和，在韩店大战，明军惨败。捷报传来后，在上都（今内蒙古正蓝旗）的元顺帝大喜，晋封王保保为齐王，赐金印，又令其收复大都。因此，王保保集合主力，北出雁门，经保安州、居庸关，向大都（北平）进发。徐达等人认为北平有孙兴祖据守，且有坚城，不足为虑，王保保倾巢而出，冀宁（太原）空虚，明军主力均在太行东南部真定、彰德一带，离冀宁很近，于是采用“批亢捣虚”的战术直取冀宁。王保保已行至保安州，听说明军动向后果然慌忙回救冀宁，明军决定夜袭王保保，再加上有其部将豁鼻马投降为内应，奇袭行动十分顺利。王保保当晚正在读兵书，发觉明军袭来以后仓促奔出营门，穿了一只靴子就跨马逃走，只有十八骑跟从，其余4万人马都做了明军的俘虏。这是至正二十八年（1368年，洪武元年）十二月的事。
接着朱元璋决定兵分两路乘胜追剿元军残余势力。明军主帅徐达率一路出西安，主要目标是攻占定西、临洮等地，追击盘踞甘肃一带的王保保、李思齐等人；另一路从居庸关出发继续追击逃亡漠北的元顺帝。出西安的明军，于洪武二年三月攻占凤翔府，将盘踞关中的元将李思齐击败。李思齐一退数百里，逃到甘肃临洮，观望明军进攻方向，同时摆出进入青藏高原的架势。徐达和明军各路将领商讨形势后认为，临洮是甘肃的军事要地，如占据临洮明军就可以夺取战略上的主动，向西南可以取河湟，向西可攻河西走廊。于是，明军在徐达的指挥下，一路西进，先后攻克陇县、天水、武山、直抵巩昌（今陇西），元军守将不战而降。随即攻克定西，然后明军分两路进兵，冯胜率一队人马取临洮；顾时、戴德率领一路进攻兰州。此时元军残余势力已四分五裂，人心不稳。李思齐无奈投降了明军，而兰州也被明军顺利攻占，占据兰州、临洮后，明军分兵进攻各地，陆续攻取会宁、静宁、平凉等地。至此，兰州及其周边的大部分地区为明军攻占，洪武二年九月，徐达、汤和等人率军班师回南京。
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