前言：?
我认为微生物是打开人体各种复杂机制的钥匙
，所以才一直通过梳理微生物的历史来获得对机体和疾病最宏观也最细微的认知，写《大话医学史：抗生素》
时，也是在曲折的文脉中暗含了对微生物的褒扬与敬畏，当时我拿不出太多的证据为这些神奇的小家伙们正言，不过随着研究的深入，发现范围的扩大，我们好像确实可以从一些蛛丝马迹中窥测出微生物与人体关系的全貌。?
正文：
这张图是根治幽门螺杆菌（简称：HP）治疗方案。一种抑制胃酸分泌的药（雷贝拉唑），一种黏膜保护剂（胶体果胶铋），一种抗菌药物（阿莫西林），服用疗程7-14天。当然这是我从某医院拍到的处理方案，虽然并不规范，但这几种药物的使用，体现的正是胃溃疡治疗理念的变革。
胃部是一个酸度极高的环境，一般的微生物都会被这里的强酸干掉，只有很少数的例外。这里发生了溃疡，人们受这种想法的制约，很难把微生物致病理论和胃溃疡联系在一起。于是转念一想，将原因归结为高酸环境。既然胃部酸度这么高，万一突破了胃壁的黏膜屏障，把胃壁腐蚀了，不就形成溃疡了吗？
所以早期的治疗方案就集中在抑制胃酸，中和胃酸，增加粘膜保护上。可是这样治疗的缺点是容易复发，很难根治。直到两位教授发现了胃里面的幽门螺杆菌，才渐渐揭开了胃溃疡的发病机制。这两位教授也因此荣获了2005年的诺贝尔医学奖。（By the way，2004年的是关于嗅觉，2003年是关于MRI的研发）于是治疗非常简单，直接加上抗菌药物就行了。
但是发现了一种神奇的细菌，不能不好好研究研究！
人们发现这种细菌不光是在人群中普遍存在，在动物界也是一样。而且从时间跨度来看，早在人类还没直立行走以前，它就已经和人类共生了。
一个最简单的逻辑问题诞生了：如果HP对人类一点好处没有，为什么在如此漫长的进化过程中，唯独它可以安然无恙的存在于身体最不适合微生物生长的环境呢？
进化选择了它，一定另有深意，虽然现在的它是消化性溃疡的元凶首恶。要知道在人类的故事里，一些典型的大反派往往会更有令人尊敬的风度。HP会不会也是如此呢？
故事一：
人们发现，没有携带幽门螺旋杆菌的人患有胃食管反流病（GERD）的概率反而比带有细菌者更高，而且足足高出8倍。
这是怎么回事呢？
原来幽门螺旋杆菌是在长期进化中形成的一种胃酸分泌平衡器。
活在胃部车间墙壁夹层当中的幽门螺旋杆菌相当于一种遍布车间墙壁的传感器，当车间的酸性长时间偏高时，墙壁的外表面就会侵蚀的比较厉害，酸性开始刺激到幽门螺旋杆菌。而细菌一露头，整个人体机器当中的防爆警察：免疫系统马上就会发现，并立刻启动炎症反应进行灭菌。随着炎症的产生，整个墙壁红了起来，这会激发出一种荷尔蒙信号给中控室，继而把胃酸分泌的腺体，也就是那些胃酸喷头的流量设定的更低，于是胃酸水平开始下降。当胃酸强度回落到一定程度后，墙壁的侵蚀减弱，幽门螺旋杆菌不在露出头来。于是警察撤离，红色警报解除，胃酸喷头又逐渐加大流量。这是一种非常有效的调节手段，可以在很长时间内维持胃部车间的系统性平衡。
按照这个理论，如果根治了HP，会发生什么呢？
如果选择用强有力的抗生素把整个车间的幽门螺旋杆菌全部清除掉，相当于把这种抑制胃酸的红色警报体系彻底终止，胃酸的浓度便无法有效降低。长此以往，如果食管的下级船闸再碰巧出现故障，强烈的胃酸就会沿着食管逆行形成灼烧，并有机会逐渐发展成为食管癌。
这足以说明：HP对胃酸的调节起着至关重要的作用。
故事二：
很早以前，临床医生注意到胃食管返流病和哮喘之间似乎具有某种关联性，当选择一些药物治疗食管返流或降低胃酸时多少也会改善哮喘患者的呼吸情况。真正引起哮喘的是免疫系统的过于敏感，而幽门螺旋杆菌的缺失是不是也恰好让身体缺少了限制免疫系统过度活跃的报警器呢？
科学家顺着这个思路开展了相关的实验，2004年布雷泽和哮喘研究方面的专家琼·瑞普曼医生合作，对318名哮喘患者以及208名健康者组成的对照组进行了血样分析，结果证实携带幽门螺旋杆菌的人患有哮喘的几率低30%；更具指标性的一个结果是，体内携带有幽门螺旋杆菌毒性蛋白cagA基因的人患有哮喘的几率比正常人低了40%。这个研究成果被发表于2005年美国胸腔协会的会议上。
为了进一步扩大样本量，使结果更具有代表性，布雷泽想到了一个数据金矿——第三次国家健康与营养诊断调查计划（简称：NHANES）。这是一次大规模的人口健康采样普查活动，共筛选了2万人参与其中，留下了大量的数据和生理样本资料。2006年，布雷泽和一位年轻的流行病研究者陈虞博士合作，从全部的样本中找出了7600多位留存有幽门螺旋杆菌记录和哮喘病史的人。这样一个超过此前研究样本规模15倍的大样本集合被建立起来。
最后的数据分析结果和前面的项目结论几乎完全一致，幽门螺旋杆菌和哮喘之间确实存在负相关，且携带cagA阳性菌株确实造成哮喘发病率偏低了40%。由于NHANES这个数据金矿矿藏非常丰富，布雷泽他们还顺便对其他的几项与免疫相关的过敏疾病进行了数据分析，结果显示除哮喘以外，花粉过敏和皮肤过敏也都和幽门螺旋杆菌呈现出明显的负相关性。
这种现象需要怎么解释呢？
其实很容易，既然HP可以长期存在于胃黏膜中，并通过炎症反应来调节胃酸的分泌量那它势必会有一套自己与免疫系统共存的策略，经过研究发现，它的这种策略无比睿智。
胃壁中的幽门螺旋杆菌一旦出现，便会招来大量的激活性T细胞，从而产生一系列的炎症反应，这是免疫系统规避HP兴风作浪的一道反应屏障，同时这种战斗也就成了胃炎产生的原因。然而此时幽门螺旋杆菌的独门本领开始显现威力，它通过树突状预警细胞发出信号，能够召集来众多的调节性T细胞（T细胞当中专门分化出了可抑制免疫系统的调节性T细胞，它可以降低免疫反应的力度）从而抑制平息了免疫反应。幽门螺旋杆菌在进化中发展出来的独特竞争策略，就是利用你自己的指挥号令来让你的防御部队收兵。
HP的这种本领很明显是机体利用HP的一种智慧的妥协，机体让出一部分调兵遣将的自主权，机体给它发了一个可以长期规矩生存的居住通行证，让免疫系统网开一面，就是想获得调节胃酸和调节免疫这两种甚至是更多我们不知道的功能。
文章至此，到底该不该清楚HP，看上去就不那么容易回答了。
不根除HP，一旦哪种致病菌株泛滥，势必会导致胃溃疡，胃溃疡久了长期反复修复，势必会导致细胞增生的概率增加，这样就给了基因复制更多的概率出错，也就更容易导致胃癌。如果根治，食管返流势必加重，长此以往，食管黏膜的反复修复也会引发食管癌。
如果根除HP，除了食管癌外，免疫抑制这层因素也就去除，很多疾病都与免疫的增强有关，那这些疾病发病的风险势必会增加，于是就有了这样一个亘古不变的问题：任何一种医疗操作，都是在一个病情节点上，风险与收益的集合，没有一劳永逸，也没有有百利而无一害。所有的选择都有风险，医生只不过在通过自己的专业知识来帮你做出合理的选择，并把这种选择的风险降到最低，把你的收益升到最大。
从这个角度来看，盲目的根除HP，为了短暂的优势而轻易地打破平衡，并不是一种最明智的选择。
至此，HP的故事就写完了。我还想再唠叨一下抗生素和微生物。
故事三：
分娩时，羊水破裂，经过阴道流淌到整个大腿，这个过程中大量的乳酸杆菌被布满到产妇全身。当胎儿通过产道时，肌肉将像一只小手包裹婴儿的身体，为他的皮肤涂抹乳酸杆菌，这是最有效的分子武器，可以抑制对婴儿有害的其他病菌。当婴儿出头之前，吸进去的第一口汁液含有大量的来自母亲产道中的微生物和肠道中的微生物，这就把母亲的外部基因传递到了婴儿体内，为他建立自己的代谢能力做好准备。稍后，新生儿开始本能的吸吮奶头，此时他口中充满的乳酸杆菌又开始充当消化剂分解乳汁中的乳糖。最初的几口母乳被称为初乳，里面富含营养，但是奇怪的是初乳中却含有婴儿不能消化的寡糖类物质甚至还有一些母亲代谢的废弃物：尿素，这是什么原因呢？原来，以上物质虽然对婴儿无用，却可以非常好的滋养某些有益的微生物，比如双歧杆菌，而这些细菌将更好的帮助婴儿成长。
此外研究发现：抗生素的使用所产生的种种作用主要集中在生命的早期，越早使用抗生素其增肥增高效果越显著。而且这一过程是不可逆的，即使后来停止使用抗生素，体内的菌群也无法得到复原。婴幼儿时频繁使用抗生素，将很可能让孩子在成长。后变得更重更高。而微生物系统的改变同时也将不可避免的升高孩子在未来罹患现代疾病的风险。
二十世纪后半叶在公共卫生领域出现的两大明显趋势，一是抗生素的过度使用极大的改变了人体与微生物的共存关系，二是人类所面对的主要疾病和自身身体特征正在发生显著变化。
从这个角度讲，正是抗生素的发现和使用，改变了人们的疾病谱，也让一些让人百思不得其解的疾病接踵而至，那弗莱明到底算功臣还是罪臣呢？我想这个答案毋庸置疑，发展起来的问题肯定比不发展的问题多，这也跟医疗风险收益的问题一样，这世间似乎从来都不存在什么绝对的优劣，你享受了抗生素时代规避感染的文明，势必就要承担抗生素后时代所带来的疾病谱系的改变，正所谓：欲戴冠冕，必承其重。
想明白了这层关系，我们就会更清楚我们的未来，解铃还须系铃人啊，一切从微生物而来的问题最后还得由微生物来给出回答，也许搞清楚微生物群落的整个工作模式，将对我们人类未来的健康科技，甚至哲学产生有深远影响。
正所谓：道高一尺，魔高一丈。也许我们对付微生物的思路应该回到弗莱明的时代原点，我们站在那个分叉路口重新走出一个与微生物的新关系模式，那才是人类的未来。
全文完
后记
文章中的很多资料都来自于“古哥古点”，这里感谢古哥对资料的整理和分享。我的这个“大微生物观”由来已久，我也想过为一些微生物翻案，但是实在是自己掌握的证据太少，幸好这次古哥丰富翔实的资料，补充了我无例可引的空白，加上我长时间对这一问题的思考，最终汇集成此文。?最后，鸣谢“古哥古点”！
文／半夏长安（简书作者）
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