进展一
内质网相关性降解是nephrin成熟和肾小球滤过功能所必需的
细胞内质网(endoplasmic reticulum, ER)稳态在足细胞功能和肾脏疾病发生发展过程中起着关键作用。内质网介导蛋白折叠和降解在足细胞结构和功能中的作用尚不清楚。今年2月份密歇根大学医学院Qi Ling团队在Journal of Clinical Investigation 杂志发表研究论文报道了SEL11-HRD1介导的内质网相关降解(endoplasmic reticulum-associated degradation,ERAD)在足细胞nephrin蛋白成熟和肾小球滤过屏障功能中具有重要作用。SEL1L-HRD1是ERAD过程中最重要的组成成分之一。作者首先发现SEL1L-HRD1复合体在人和小鼠足细胞上高表达。足细胞特异性SEL1L缺陷小鼠出生后患有严重足细胞病和肾病综合征,中位生存期约3个月。进一步研究发现此小鼠肾小球裂孔膜损伤严重。足细胞SEL1L敲除后,nephrin作为内源性SEL1L-HRD1复合体介导的ERAD底物,ERAD缺陷致使新生nephrin蛋白无法成熟,并在内质网中蓄积,导致疾病发生。最后,该团队发现多种常染色体隐性遗传病伴随着nephrin突变,这些异常致病性的nephrin蛋白高度不稳定并在内质网中蓄积,随后通过SEL1L-HRD1介导的ERAD并经蛋白酶体途径降解,减少它们聚集倾向和致病性,从而缓解突变nephrin的致病作用。该研究显示ERAD是内质网蓄积蛋白的主要调控者,在招募、反向转移和降解异常折叠的蛋白质发挥重要作用,回答了内质网稳态是通过何种机制维持足细胞的结构和功能【1】。
进展二
DACH1蛋白在足细胞表观遗传修饰中的作用
人类DACH1(dachshund homolog 1)作为视网膜决定基因网络中的重要成分,是细胞、器官发育过程中的关键信号分子。它通过与特异性DNA序列结合,调控下游靶基因的翻译。但是,DACH1在肾小球足细胞中的功能尚不清楚。
今年5月份Kaufman和Susztak团队独立地在Journal of Clinical Investigation 杂志发表研究论文报道了DACH1在肾脏疾病中的作用【2-3】。其中,Susztak团队通过全基因组关联研究(GWAS)、全转录组关联研究(TWAS)、单细胞表观基因组及多种转基因小鼠和疾病模型,分析确定了肾脏小管DACH1是导致肾纤维化的肾脏疾病风险基因。
而Kaufman团队则聚焦于DACH1在足细胞中的作用。Kaufman课题组通过大规模基因扫描筛选小鼠足细胞基因组,发现DACH1 基因突变后,足细胞对外界损伤因子更加易感;在糖尿病肾病(DKD)患者中,肾小球足细胞中DACH1 低表达水平与不良临床预后密切相关;足细胞特异性DACH1基因过表达和敲除小鼠模型进一步验证确定了DACH1可保护足细胞,延缓DKD的进展。机制上,DACH1-PTIP复合体(PTIP:Pax转录激活结构域相关蛋白,是H3K4甲基转移酶复合体的重要组成部分)通过表观遗传修饰下调基因启动子 H3K4Me3水平,进而抑制靶基因转录,降低足细胞对损伤的易感性。
作者从人体肾组织标本、细胞和动物水平系统探讨了DACH1在DKD进展过程中的作用,发现其水平与DKD临床预后密切相关,证实了DACH1蛋白对足细胞损伤具有保护作用;另一方面分析了其在表观遗传修饰中的作用,发现DACH1通过募集PTIP到特异性DNA序列的结合位点,降低靶基因启动子H3K4Me3的水平,抑制其转录。上述研究结果为DKD的治疗和预后提供潜在的新靶标。
进展三
足细胞转录因子KLF4在维持肾小球壁层上皮细胞静止状态中的重要作用
足细胞丢失会促发肾小球壁层上皮细胞(PEC)的异常活化和增殖,是增殖性肾小球疾病的主要发病机制之一。足细胞特异性Krüppel样因子4(KLF4)是一种锌指转录因子,在维持足细胞稳态和PEC静止状态中发挥关键作用。来自美国纽Stony Broo大学Mallipattu团队在今年9月份Science Advances上发表研究论文【3】:足细胞特异性敲除KLF4后导致足细胞丢失及PEC增殖;随后该团队通过肾小球RNA测序、串联质谱和单细胞核RNA测序,筛查并发现了其中的转录组变化特征。同时,该团队结合生物信息学整合的染色质免疫共沉淀确定了其中的关键配体-受体间的相互作用:如纤连蛋白1 (FN1)–αVβ6,在足细胞和PECs之间依赖KLF4和下游信号转导因子以及转录激活因子3(STAT3)信号通路。如果敲低PEC中ITGB6,则下调PEC活化。此外,诱导足细胞KLF4表达或抑制STAT3活化将下调FN1和ITGB6的表达,同时改善足细胞丢失和PEC的活化。因此,这些研究结果表明靶向足细胞-PEC之间的“对话”可能是治疗增殖性肾小球疾病的关键策略。
参考文献
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