2021年CKD-MBD临床研究进展✦

01

LANDMARK研究结果未证实碳酸镧较碳酸钙增加血液透析患者心血管获益

在接受透析的高磷血症患者中，目前尚不清楚不含钙磷酸盐结合剂是否比含钙磷结合剂更有效地减少心血管事件的发生率。为了确定与碳酸钙相比，碳酸镧是否可减少血液透析有血管钙化风险的高磷血症患者的心血管事件发生率，日本学者Hiroaki Ogata在日本273家血液透析机构的2374名慢性肾脏病患者中，进行了随机、开放、平行组临床研究，并进行了盲法终点研究。研究结果发表在JAMA 2021年杂志上。入组患者均有高磷血症，伴有1个或1个以上血管钙化的危险因素（即≥65岁，绝经后，糖尿病）。入组时间为2011年11月至2014年7月， 2018年6月结束随访。患者被随机分配接受碳酸镧（n = 1154）或碳酸钙（n = 1155）治疗，并滴定以达到血清磷酸盐水平在3.5mg / dL至6.0 mg / dL之间。在2309名随机分配的患者（中位年龄69岁; 40.5%女性）中，1851名（80.2%）完成了试验。中位随访3.16年后，碳酸镧组1063例患者中有147例发生心血管事件，碳酸钙组1072例患者中有134例发生心血管事件（发病率4.80 vs 4.30/100人·年;差异为0.50/100人·年[95% CI，-0.57-1.56];风险比[HR] 1.11 [95%CI 0.88-1.41]， P = 0.37）。两组全因死亡率（0.43/100人年[95% CI，-0.63- 1.49];HR 1.10 [95% CI，0.88-1.37];P = 0.42）及髋部骨折发生率（0.10/100人·年[95% CI，-0.26-0.47];HR 1.21 [95% CI，0.62 - 2.35]; P = 0.58）无显著差异。碳酸镧组心血管死亡风险（0.61例/100人年 [95% CI，0.02，1.21];HR，1.51 [95% CI，1.01-2.27];P = 0.045）和继发性甲状旁腺功能亢进率（1.34 [95% CI，0.49- 2.19];HR，1.62 [95% CI， 1.19 - 2.20];P = 0.002）增加。碳酸镧组发生不良事件282例（25.7%），碳酸钙组发生不良事件259例（23.4%）。研究结果表明，在接受血液透析有高磷血症且伴有至少1个血管钙化危险因素的患者中，碳酸镧治疗高磷血症与碳酸钙相比，在复合心血管事件方面没有显著差异。然而，事件发生率较低，研究结果可能不适用于高风险患者。

参考文献✦

Hiroaki Ogata, Masafumi Fukagawa,Hideki Hirakata，et al. Effect of Treating Hyperphosphatemia With Lanthanum Carbonate vs Calcium Carbonate on Cardiovascular Events in Patients With Chronic Kidney Disease Undergoing Hemodialysis: The LANDMARK Randomized Clinical Trial. JAMA 2021,325( 19): 1946-1954.

02

血透患者继发性甲旁亢、体重减轻和死亡率的关系：DOPPS研究相关结果

消瘦是慢性肾衰竭的常见并发症，会导致体重减轻，预后极差。近来研究数据证实甲状旁腺激素（PTH）会促进脂肪组织棕色化和消瘦，但是对于继发性甲状旁腺功能亢进、体重减轻以及透析患者死亡率风险的相关性研究很少。日本学者Hirotaka Komaba等人对透析预后与实践模式研究（DOPPS）的相关数据进行了分析，结果发表在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 杂志上。该研究对DOPPS 2-6阶段（2002-2018）的42,319例慢性血液透析患者的数据进行了分析。分析中应用线性混合模型来评估基线PTH和12个月体重下降的相关性，并且对不同国家、合并症和不同实验室进行了因素矫正。应用加速失效时间模型用来评估12个月的体重减轻程度，作为研究基线高PTH和12个月后死亡率之间相关性的中介因素。结果发现，基线 PTH 与 12 个月的体重变化成反比：PTH ≥600 pg/mL、450–600、300–450、150–300 和50-150、<50 pg/mL的各组患者，分别在 21%、18%、18%、17%、15% 和 14% 的患者中观察到 12 个月的体重减轻>5%。在矫正分析中，与PTH 150–299 pg/mL相比、PTH ≥600、450–600、300–450、50–150 和 <50 pg/mL，12个月的体重变化分别为-0.60%、-0.12%、-0.10%、 0.15% 和 0.35%。无论最近是否住院，这种相关性都很稳定，并且在食欲正常的患者中更为明显。在12个月体重测量后的随访中[中位时间1.0（0.6-1.7）年;6125例死亡]，基线PTH≥600 pg/ mL的患者寿命缩短了11%（95% CI，9-13%），并且这一效应的18%是由于体重减轻≥2.5%造成（95%CI，14-23%）。因此，上述研究结果表明，继发性甲状旁腺功能亢进可能是一种新的消瘦机制，并且在慢性透析患者中，该途径可能是PTH水平升高与高死亡率之间的介导因素。未来的研究要进一步确定降低 PTH 的治疗是否可以限制体重减轻并改善长期透析结局。

参考文献✦

Hirotaka Komaba, Junhui Zhao, Suguru Yamamoto，et al. Secondary hyperparathyroidism, weight loss, and longer term mortality in haemodialysis patients: results from the DOPPS.J Cachexia Sarcopenia Muscle,2021,12 (4):855-865.

03

血液透析患者司维拉姆应用与维生素K水平、血管钙化以及脊椎骨折的关系——VIKI研究结果分析

血管钙化（VCs）是慢性肾脏病—矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）的组成部分，而高磷血症是血管钙化的危险因素之一。维生素K-依赖蛋白（VKDPs）例如基质糖蛋白（MGP）及骨Gla蛋白（BGP或骨钙素）能够抑制血管钙化及调整骨矿化。目前磷酸盐结合剂是否会影响VKDPs和不同的K类维生素水平尚不清楚。意大利维生素K研究 (VIKI)目的是研究用磷结合剂司维拉姆是否会影响VKDPs和不同的K类维生素的水平。意大利学者Fusaro Maria等人报道了意大利维生素K研究 (VIKI) 研究中有关司维拉姆应用、维生素K水平、血管钙化以及脊椎骨折在血液透析患者中的研究结果，发表在J Bone Miner Res 杂志上。VIKI研究包括了意大利18个透析中心的数据，该研究入组了2008年11月-2009年11月的血液透析（HD）时间大于1年的患者，并且在2011年12月进行了生命状态的评估。在VIKI研究的事后分析随访研究中，387例透析（HD）患者按照是否使用司维拉姆分为两组，分别对维生素K水平和脊椎骨折（VFs）及VCs的关系进行了评估。研究中测定了维生素K类似物：K1和K2或及K2类似物（MK；MK4-7），总BGP和 MGP水平及羧化不全形式（uc）。结果发现，两组临床数据无差异，但在司维拉姆治疗组，患者出现MK4低水平(0.45 vs. 0.6 ng/mL, p=0.01) 以及MK4缺乏(13.5% vs. 5.4%, p=0.005) 。多元logistic回归分析表明，MK4缺乏与司维拉姆使用有关(OR: 2.64, 95% CI: 1.25–5.58, p=0.011) ，并且和主动脉钙化有关(OR: 8.04, 95% CI: 1.07–60.26, p=0.04) 。在同一个logistic模型中，与总BGP ≥150 μg/L的患者相比较，司维拉姆放大了总BGP<150ug/L 对于脊椎骨折的效应 (OR: 3.15, 95% CI: 1.46-6.76, p=0.003)。相反，对于那些未用司维拉姆治疗的患者无此效应(总BGP<150 μg/L vs. 总BGP≥150 μg/L: OR: 1.21, 95% CI: 0.66-2.23, p=0.54 (思维拉姆的修饰效应p=0.049 )。因此，司维拉姆可能影响HD患者的MK4水平，而且与低水平BGP协同作用，导致CKD患者骨折发生率增加。

参考文献✦

Fusaro Maria, Cozzolino Mario, Plebani Mario, et al. Sevelamer use, vitamin K levels, vascular calcifications and vertebral fractures in hemodialysis patients: results from the VIKI study. J Bone Miner Res, 2021: 36 (3): 500-509.

04

血液透析患者血清总硫酸吲哚和临床预后的关系——日本透析预后和实践模式研究结果分析

尿毒症毒素与各种慢性肾脏病相关的合并症有关。硫酸吲哚（IS）是一种与蛋白质结合的尿毒症毒素，作用于脉管系统，在动物模型中已经证实能够加速动脉粥样硬化和/或血管钙化。目前大型血液透析（HD）患者中IS和临床后果的相关研究很少。日本学者Yamamoto Suguru对日本透析预后和实践模式研究第5阶段（2012-2015年）的1170位HD患者数据进行了分析，结果发表在Clinical Kidney Journal上。研究使用Cox回归对血清总IS（tIS）水平与全因死亡率和临床预后（包括心血管事件（CV），感染和恶性肿瘤引起的事件的相关性进行了评估。结果发现，基线时血清 tIS 水平为 31.6（22.6–42.0）lg/mL，血清tIS水平与透析龄呈正相关。该研究中位随访时间为2.8（0.01-2.9）年。研究观察到174例死亡（14.9%;粗死亡率，0.06/年）。血清 tIS 水平与全因死亡率呈正相关 （每升高 10 lg/mL 的矫正风险比为1.16;95% CI 1.04–1.28）。矫正包括几个营养标志物在内的协变量后，研究发现血清 tIS 水平每升高 10 lg/mL，与病因特异性死亡或住院事件的关联分别为：感染事件 1.18 （95% CI 1.04–1.34），CV 事件为 1.08（95% CI 0.97–1.20），恶性肿瘤事件为 1.02（95% CI 0.87–1.21）。因此，在血液透析患者的大型队列研究中证实，血清IS水平与全因死亡率和感染事件率呈正相关。

参考文献✦

Suguru Yamamoto , Douglas S. Fuller, Hirotaka Komaba, et al. Serum total indoxyl sulfate and clinical outcomes in hemodialysis patients: results from the Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Clin Kidney J ,2021, 14( 4 ): 1236-1243. 

05

血管钙化进展指数能够调节透析患者血管钙化负担相关风险

据估计，全球每年有500万至1000万人死于慢性肾脏病（CKD），其直接死亡原因主要是心血管疾病（CV）。传统和非传统的心血管危险因素，如血管钙化，被认为是造成这种风险负担的原因。本试验目的是研究刚接触血液透析(HD)的患者冠状动脉钙化(CAC)进展与全因死亡率的关系。在研究开始和12个月的随访后，414名患者接受了计算机断层成像，通过Agatston方法定量CAC。使用平方根法评估CAC进展指数(CACP)，并使用生存分析来测试其与死亡率的相关性。本试验结果显示，在为期36个月的中位随访中，106例患者进展为全因死亡，随年龄增长，更常见的死亡原因是糖尿病相关疾病和冠脉粥样硬化相关疾病，且表现出更大的CAC负担(p = 0.002)。生存分析证实了CAC负担(危险比:1.29;95%，可信区间:1.17-1.44)和CACP (HR: 5.16;2.61-10.21)均与全因死亡风险具有独立相关性。CACP降低了与CAC负担相关的风险(p = 0.002)，无钙磷结合剂的应用能够减弱CACP与死亡率之间的关联强度。本试验项目结论认为，CAC负担和CACP可预测透析患者的死亡率。然而，CACP降低了与基线CAC相关的风险，而无钙磷酸盐结合剂则减弱了CACP和预后的相关性，这表明CACP调节可能改善这一人群的生存。未来的研究需要证实药物或肾移植是否可以降低CACP，并提高HD患者的生存率。

参考文献✦

Antonio Bellasi, Luca Di Lullo, Domenico Russo, et al. Vascular Calcification Progression Modulates the Risk Associated with Vascular Calcification Burden in Incident to Dialysis Patients. Cells. 2021 May 3;10(5):1091. doi: 10.3390/cells10051091

06

骨保护素可以作为3-5期慢性肾脏病患者心血管死亡的标志物

心血管疾病(CVD)是慢性肾脏病(CKD)患者死亡的主要原因。骨保护素(OPG)，已知通过抑制破骨细胞分化和激活来调节骨量，可能也在血管钙化中发挥作用。CKD患者循环OPG水平升高与主动脉钙化和死亡率升高有关。在5年的随访期间，本项目组评估了OPG对CKD 3-5期患者的全因和心血管死亡率的预测作用。进一步在前瞻性观察随访研究中，本项目组评估了145例CKD患者(3-5期)OPG与全因和心血管死亡率之间的关系。基线时评估炎症标志物，包括超敏C反应蛋白、标准超声心动图和颈总动脉内膜-中膜厚度的估计，并测定与OPG水平的相关性。利用心血管死亡率的ROC曲线定义OPG的截断值。在长达5.5年的随访中，使用Fine和Gray模型评估生存率。共有145人(89名男性;年龄58.9±15.0岁)纳入本项目研究。使用ROC测定OPG的截断值，一般原因死亡时OPG截断值为10 pmol/L, CV原因死亡时OPG截断值为10.08 pmol/L。与血清OPG水平较低的患者相比，血清OPG水平较高的患者有更高的死亡率。Aalen-Johansen累积发病率曲线分析显示，在全因和心血管死亡率中，OPG基线水平较高的个体的生存率显著较差(p<0.001)。在多因素分析中，OPG是独立于性别、年龄、心血管疾病、糖尿病和CRP水平之外的全因死亡和心血管死亡的危险因素。当将CKD分期纳入多变量分析时，OPG是全因死亡的独立危险因素，但不是心血管死亡的独立危险因素。本研究结论认为，在CKD患者中，血清OPG水平升高与更高的全因和心血管死亡风险相关，与年龄、心血管疾病、糖尿病和炎症标志物无关。

参考文献✦

Gustavo Lenci Marques, Shirley Hayashi, Anna Bjällmark, et al. Sci Rep. 2021 Jan 28;11(1):2473. doi: 10.1038/s41598-021-82072-z.

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供稿|曾鸣 唐新仿 杨光

审稿|王宁宁 张波

编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】