​CKD铁紊乱与CKD贫血的关系 | BPF 2023

慢性肾脏病（CKD）患者易发生贫血，我国CKD患者的贫血患病率较高，约51.5%的非透析患者存在贫血，其中41%的贫血患者转铁蛋白饱和度（TSAT）≤20%，29.7%患者的铁蛋白（SF）≤100 μg/L。2023年7月7日在中华医学会肾脏病学分会2023年血液净化论坛（BPF 2023）上，复旦大学附属华山医院肾内科主任、复旦大学肾脏病研究所常务副所长的郝传明教授详细阐述了CKD铁紊乱与CKD贫血之间的关系。

正常铁代谢与造血

铁元素是人体必需的重要微量元素之一。体内的铁可参与一系列生理过程，包括红细胞生成、能量代谢和肌肉功能、细胞周期调节、激素生成、免疫系统、血红素和铁硫簇合成、炎症调控、线粒体功能、DNA 复制和修复等。正常情况下，体内铁处于进出平衡状态。人体铁主要来源于食物，成年人每天应从食物中摄取1～2 mg铁。铁在肠道吸收并与可溶性转铁蛋白结合，然后被转移至骨髓中储存，并用于红细胞生成。巨噬细胞从破坏的红细胞摄取铁来补充额外的储存。EPO通过动员骨髓中的储存铁来诱导红细胞生成。铁调素由肝脏产生，其受炎症刺激后可减少肠道对铁吸收及铁储备动员。

非血红素铁以二价的铁离子（Fe² ）形式或与铁螯合物结合而被吸收。在黏膜细胞内，Fe² 被铜蓝蛋白及其他亚铁氧化酶氧化为Fe³ 后，一部分会以铁蛋白的形式存储，而另一部分用于各种生化过程。铁调素（hepcidin）是铁代谢的关键负性调节剂，其主要功能在于维持适当的全身铁水平。铁调素通过下调肠上皮细胞中顶端二价金属转运蛋白1（DMT1）的表达来减少十二指肠中的铁吸收，通过促进铁转运蛋白内化到细胞中进行降解，从而抑制铁从肠上皮细胞、巨噬细胞或其他铁储备池进入血液循环；还通过转铁蛋白受体促进与转铁蛋白结合的铁吸收到巨噬细胞中，抑制铁元素的转运和利用。铁过载会上调铁调素水平，而缺铁与低氧状态会降低其浓度。尿毒症毒素和炎症状态会阻碍铁的吸收和利用。炎症状态可以刺激肝脏增加合成铁调素。炎症因子主要是通过IL-6 -STAT3通路刺激肝脏细胞上调铁调素的水平。铁调素最终被肾脏清除，且清除率随着肾小球滤过率的下降而降低，因此CKD患者铁调素上调。

CKD贫血铁稳态失衡机制

CKD 患者普遍存在微炎症状态或合并炎症，炎症与铁调素水平密切相关，炎症状态可通过IL-6等炎症因子经由不同的信号通路诱导铁调素表达升高，炎症相关的内质网应激也可以通过SMAD信号通路上调铁调素启动子活性。同时，终末期肾病合并贫血多用促红细胞生成素（EPO）治疗，促红素治疗造成体内对铁的需求量增多，当患者对EPO治疗反应不佳而加大剂量后，就可能带来相对性铁缺乏。

临床评估铁代谢的指标包括：低色素红细胞比例（%HRC）、网织红细胞血红蛋白含量（CHr）、转铁蛋白饱和度（TSAT）和血清铁蛋白（SF）。

①%HRC：敏感性82%、特异性95%，%HRC＞6%提示铁不充足；局限性为红细胞在储存时会膨胀，因此需及时检查。

②CHr：敏感性57%、特异性93%，每个网织红细胞＜29 pg提示铁不足或功能性铁缺乏；局限性为网织红细胞寿命仅1 d左右，检测到的CHr仅能反映很短时间内可利用铁的状态。

③TSAT：敏感性49%、特异性64%，但血清铁存在昼夜变化，因此TSAT易受炎症、营养不良、慢性疾病的影响。

④SF：敏感性39%、特异性81%；SF是急性时相反应蛋白，如果存在炎症状态、感染、恶性肿瘤、甲亢肝病、酗酒，即使SF正常也不能排除铁缺乏。

CKD贫血的治疗

HIF-PHI 口服铁剂

PHD为肾性贫血治疗的新靶点，通过抑制HIF-PHD不仅可以增加EPO的生成，而且可以增加铁的储存利用率和胃肠道对铁的摄取。HIF-PHI是一种口服制剂，已被证明能提高CKD患者的血红蛋白水平。常氧条件下，a-酮戊二酸、2价铁离子促进PDH（脯氨酰羟化酶）对HIFα的羟基化，使之与VHL（泛素蛋白连接酶）结合，最终引起了蛋白质降解。缺氧状态下，a-酮戊二酸、2价铁离子减少，细胞因供养不足导致线粒体电子传递受损，电子从氧化呼吸链中的NADH脱氢酶、琥珀酸脱氢酶中脱离，脱离的电子与氧分子结合，产生大量活性氧（ROS）。

PDH功能被抑制，VHL和HIFα的氧依赖降解过程被阻断，与PDH类似的HIF相关调节因子FIH（天冬酰氨羟化酶）通过羟基化HIFα的反式激活区（TAD）抑制其反式激活功能，从而抑制p300/CBP信号通路（细胞周期调控、细胞凋亡）。

HIF 是一种低氧诱导、DNA 结合蛋白二聚体。HIF-α亚单位存在三种亚型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。其中HIF-1α mRNA在组织中普遍存在，HIF-2α mRNA主要存在于脑、肺、肾脏、肝脏、胰腺和小肠中。而HIF-3α在组织中的表达并不明晰。HIF可以促进EPO基因转录，还对其他一些影响铁吸收和转运的基因有所作用，从而协同促进红细胞生成，包括：刺激内源性EPO产生，增加铁的生物利用度，促进红细胞成熟。HIF对铁具有调节作用：可以上调转铁蛋白，转铁蛋白受体（TfR1）和胞浆铜蓝蛋白。将铁大量运送入组织，通过上调DCytB和DMT1增加小肠对铁的吸收，并可下调铁调素。HIF介导弗林蛋白酶和膜型丝氨酸蛋白酶2产生，从而抑制全身铁调素，这可能是全身低氧或HIF稳定导致铁调素水平下降的主要原因。HIF由此增加铁的吸收，实现铁储存，铁转运，并对铁的负性调节因素（包括炎症和感染）进行干扰阻断。

近期研究发现，透析患者使用HIF-PHI治疗后血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度水平均优于EPO组患者^[1]。

静脉铁

表1列出了常用口服铁剂类型。

表1. 常用口服铁剂

2019年Iain C等^[2]在《新英格兰医学杂志》上发表了PIVOTAL试验的结果，该研究比较了维持性血液透析患者在ESA基础上使用高剂量及低剂量静脉铁剂的安全性，结果显示两者无显著性差异。

总之，铁是CKD贫血管理的重要内容。进一步开展研究，以寻找新的治疗靶点，并确定理想的评估铁平衡的指标将是未来的挑战和探索方向。

参考文献：

1.Chen N, Hao C, et al.N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1813599.

2.Iain C. Macdougall. et al. N Engl J Med. 2019;380:447.

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（来源：《肾医线》编辑部）