OCN2023|毛慧娟教授：血液透析患者难治性贫血的原因及对策

近日，在第十三届东方肾脏病学会议（OCN2023）上，南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院毛慧娟教授作了以“血液透析患者难治性贫血的原因及对策”为题的学术报告，从难治性贫血的概述、原因及治疗策略3方面进行了介绍。医路肾康特此整理，以飨读者。

难治性贫血的概述

毛慧娟教授讲道，血液透析难治性贫血是指用合适剂量的红细胞生成刺激剂（ESAs）/低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗后，未达到和（或）稳定维持血红蛋白（Hb）靶目标，又被称为肾性贫血治疗低反应，包括ESAs低反应和HIF-PHI低反应。目前对ESAs低反应的定义尚未完全统一，2012年美国改善全球肾脏病预后组织将初始ESAs低反应定义为使用按体重计算的适量ESAs治疗1个月后，患者Hb水平较基线未增加；获得性ESAs低反应是指为了维持患者Hb稳定而需要2次增加ESAs剂量，超出稳定剂量的50%。《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021年）》将ESAs初始治疗低反应定义为基于体重计算的合适剂量ESAs治疗1个月后，Hb较基线值未增加；将获得性ESAs低反应定义为维持Hb稳定需要2次增加ESAs剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%。研究表明，大多数的患者在初始时是低反应，4个月是区分急性ESAs低反应（＜4个月）和慢性ESAs低反应（＞4个月）的时间，慢性ESAs低反应较急性ESAs低反应具有更高的病死率和输血率。

HIF-PHI低反应定义目前尚不清楚，由于HIF-PHI初始剂量与最大剂量之间的差距较小，难以参照ESAs低反应性定义HIF-PHI低反应性。

ESAs低反应的危害：（1）ESAs低反应可显著增加促红细胞生成素（EPO）使用剂量，增加慢性肾脏病（CKD）医疗费用。（2）ESAs低反应与心血管疾病发病率相关。（3）ESAs低反应加速CKD进展。（4）ESAs低反应与全因死亡率显著相关。

难治性贫血的原因

常见难治性贫血的原因有铁缺乏、炎症和感染、高甲状旁腺素、营养不良、透析不充分、铁调素排泄减少等。其中，绝对性铁缺乏是难治性贫血发生的主要原因。

炎症导致难治性贫血发生的机制：（1）炎症刺激肝细胞产生铁调素和促炎细胞因子IL-6（抑制红细胞生成）。（2）铁调素与膜铁转运蛋白结合导致2种蛋白质的内化和降解，并减少巨噬细胞向发育中的红细胞输送铁影响红系祖细胞发育。（3）当炎症消退时，铁调素和IL-6水平下降，使铁从巨噬细胞输出到红细胞，促进红细胞生成；同时红细胞生成驱动力的增加刺激红系祖细胞释放ERFR。

铁调素导致难治性贫血：在CKD中，2种主要机制——肾脏清除率受损和炎症状态增加，导致血清铁调素水平升高。铁调素在铁稳态中的调节和作用：增高的铁调素抑制铁从细胞环境进入血浆，并限制红细胞生成的铁可利用性，导致ESAs低反应性。

CKD矿物质和骨异常导致难治性贫血：继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏、碱性磷酸酶、骨代谢异常、成纤维细胞生长因子23、a-klotho都是导致难治性贫血发生的原因。具体为高甲状旁腺素与CKD贫血、ESAs抵抗均存在相关性；继发性甲状旁腺功能亢进导致贫血的机制主要是骨髓纤维化和骨重塑。维生素D缺乏导致贫血机制主要是炎症介质和铁调素诱导功能性铁缺乏、EPO抵抗和骨髓造血细胞病变。

非铁营养缺乏导致的ESAs低反应：常见的有蛋白能量消耗，叶酸和维生素B₁₂缺乏、维生素C缺乏、铜缺乏、α-硫辛酸缺乏、左旋肉碱缺乏等。其他因素包括药物诱导因素如ACEI/ARB、免疫性疾病的活跃、溶血、脾功能亢进恶性肿瘤、原发性骨髓和骨髓抑制性疾病及失血等。此外，还需要警惕抗EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血。

难治性贫血的治疗策略

ESAs使用注意事项：（1）ESAs治疗肾性贫血前应尽可能纠正铁缺乏或炎症状态等加重肾性贫血的危险因素（1D）。（2）ESAs治疗前应权衡减少输血及贫血相关症状带来的获益与ESAs治疗可能引起的脑卒中、高血压、肿瘤等风险（1B）。（3）尽量避免血液透析患者Hb＜90 g/L时才开始使用ESAs治疗（2，未分级）。

铁缺乏的评估标准：血液透析患者铁缺乏的诊断标准尚未确立，一般认为，铁＜200 ug/L且TSAT≤20%为绝对铁缺乏；CHr＜29 pg和（或）血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）/log Ferritin 比值＞2，提示功能性铁缺乏。

补充铁剂的时机和截止值：（1）KDIGO 2012建议，TSAT≤30%且血清铁蛋白≤500 ng/mL时补铁。ERBG 2013建议，仅在TSAT≤20%且血清铁蛋白＜100 ng/mL时补铁，目标是保持TSAT≤30%且血清铁蛋白＜500 ng/mL。NICE 2015和BRA 2017建议，接受补铁治疗的患者铁蛋白截止值为800 ng/mL。

HIF-PHI改善功能性铁缺乏：存在功能性铁缺乏的患者，HIF-PHI可通过下调铁调素，提高铁剂的利用，来改善贫血。HIF-PHI增加HIF-a并激活HIF途径，从而导致内源性EPO的产生。HIF-PHI间接抑制铁调素的表达，从而恢复膜铁转运蛋白活性并允许铁从内部储存中动员。

ESAs低反应的治疗策略：评估患者ESAs低反应性的类型，筛查潜在病因，针对ESAs低反应性的特定病因进行治疗。对于处理和治疗病因疾病后仍存在ESAS低反应性的患者，建议采用个体化方案进行治疗，并评估Hb下降、继续ESAs治疗和输血治疗的风险。

炎症性贫血的评估标准：（1）炎症性贫血的诊断可依据sTfR/log血清铁蛋白（SF）水平。（2）sTfR/logSF＜1提示炎症性贫血，sTfR/logSF＞2提示缺铁性贫血合并炎症性贫血，即功能性铁缺乏。

炎症性贫血的治疗策略：炎症性贫血治疗的主要原则是治疗原发基础疾病。新的治疗策略：（1）通过HIF-PHI下调铁调素。（2）抑制IL-6活性下调铁调素。（3）通过新型透析器清除炎症因子。（4）调节红铁酮-铁调素轴，下调铁调素。

此外，使用齐替夫单抗、补充维生素B₁₂、纠正维生素C缺乏、补充左旋肉碱、充分透析等等都是血液透析患者难治性贫血的有效治疗策略。

总结

最后，毛慧娟教授总结如下：（1）血液透析患者难治性贫血治疗应评估患者的贫血程度、铁代谢状态、营养状态、炎症状态、透析充分性以及感染、心脑血管、肿瘤等并发症和（或）合并疾病的状态。（2）重视难治性贫血的诊疗对策，多系统筛查，全面深入挖掘相关危险因素是难治性贫血的诊治策略要点。（3）深入研究HIF、铁调素、炎症、CKD矿物质和骨异常、维生素D等因素导致难治性贫血的内在机制，非常重要。

编辑：梁许红