微小病变 (minimal change disease，MCD) 是一种常见的肾小球病变，临床表现为急性肾病综合征（NS）。MCD 在儿童中的发病率为 0.23/10 万～15.6/10 万，在成人中发病率为 0.6/10 万。MCD 确诊需要通过肾活检诊断，光镜下未见肾小球病变，但电镜下发现足细胞足突广泛消失。
01
MCD 常规治疗药物包括哪些？
目前 KDIGO 指南推荐的 MCD 一线治疗药物仅限于：大剂量类固醇、环磷酰胺 (CTX)、钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 或 (MMF)。类固醇治疗是首选的最常规的治疗方案，类固醇对 MCD 的敏感性为 75%。然而，大约有 40% 的类固醇敏感患者在类固醇减量或停药后可能复发。
类固醇依赖（SD）、类固醇抵抗和频繁复发（FR）的病程可能使 MCD 患者的管理复杂化，需要使用其他免疫抑制治疗策略，随之而来的潜在的副作用可能包括感染、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死、性腺抑制、骨髓抑制和肥胖。
02
利妥昔单抗可缓解 MCD 常规治疗中
出现的类固醇依赖和频繁复发
Gilbert 等人首次报道了使用利妥昔单抗（RTX） 治疗类固醇依赖性 NS 患儿。后续又有研究进一步证实 RTX 可以降低 MCD 患儿在停用类固醇等免疫抑制药物后复发的可能性。然而，至今 RTX 并未被纳入 MCD 的一线治疗。
2021 年 KDIGO 指南明确指出：对于成人 FR/SD 的 MCD 患者，若未使用过 CTX，无用药倾向性，首选 CTX。若曾经使用过 CTX，不希望继续使用 CTX，才考虑 RTX 等其他药物。
03
RTX 是一种什么药？
可以用于治疗哪些疾病？
RTX 是一种针对 CD20 B 淋巴细胞的人鼠嵌合单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、补体介导的细胞毒作用以及诱导凋亡的途径实现 B 细胞清除来发挥生物效应。
1997 年，RTX 首先被应用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。基于 B 细胞功能紊乱在自身免疫性疾病中的重要作用，RTX 的应用领域逐渐扩展至类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎、干燥综合征、肾病综合征等疾病。
04
在肾脏疾病治疗中
RTX 的应用方案有哪些？
RTX 在肾脏疾病中的应用剂量目前还没有一个统一的标准，更多的是借鉴血液系统及风湿免疫系统疾病的经验。
目前最为经典的两种用药方案分别是：① 在血液系统疾病中多为 375 mg/(m2· 次)，最大剂量为 500 mg/次，静脉输注，1 次/周，连续 4 周；② 在类风湿关节炎的治疗中多为 1000 mg/次，静脉输注，D1 和 D15 共 2 次。
目前尚无足够的数据建议 RTX 具体的所需剂量。对于 MCD 在病情缓解后，是否需要应用 RTX 维持巩固治疗，巩固治疗 RTX 具体剂量也无定论。
05
有研究表明，RTX 作为 MCD 一线治疗药物疗效好、复发率低
尽管 RTX 尚未被推荐为 MCD 的一线治疗药物，但有很多研究报道，RTX 对难治性 NS 患者的疗效优于 CNI。
有研究报道了 6 例对激素均有明确禁忌证的成人 MCD 患者使用 RTX 作为一线治疗药物随访 6 个月后，患者的平均 24 h 尿蛋白水平从11.2 g/24 h 下降至 0.6 g/24 h，平均肌酐水平从1.95 mg/dl 降至 0.88 mg/dl，有 5 例患者症状达到完全缓解，提示 RTX 除了应用在频繁复发或对类固醇及免疫抑制剂依赖患者的二线治疗外，同样可以成为 MCD 患者一线治疗方案的一个新选择。
另一项多中心、双盲、随机对照试验，入组了 23 例对类固醇/CNI 和 (或)MMF 高依赖性且频繁复发的患儿，患儿在缓解期进入试验，随机分为试验组 (10 例) 和安慰剂组 (13 例)，试验组 90% 的患儿在输注 RTX 至少 6 个月后病情仍保持为完全缓解，并且可以在治疗过程中逐渐减少或停用其他免疫抑制药物。而安慰剂组患儿在数周 (中位时间约为 7. 3 周) 内全部复发。
最近的一项荟萃分析也报告了 RTX 治疗 MCD 的总体缓解率 80.3%，复发率 35.9%。
上述的研究表明，RTX 与现有的一些一线推荐方案相当或更有效。
06
RTX 治疗 MCD 不良反应有哪些？
禁忌人群？
目前多数报道认可 RTX 使用的长期安全性。RTX 最常见的不良反应是输液反应，如皮疹、瘙痒、发热、寒战和胸闷等，这些反应可以通过输注前用药或输注速度的调整来控制。感染是主要不良事件，一项研究中 24 例接受 RTX 治疗的 MCD 患者，约有 25% 出现感染情况，但最终只有 1 例需用抗生素及抗真菌药物治疗，多数患者的感染无需特殊药物处理。
RTX 禁忌人群包括：① 对该药任何组分和鼠蛋白过敏的患者；② 对处方中活性成分或任何辅料过敏者；③ 严重活动性感染或免疫应答严重损害的患者；④ 严重心衰 (NYHA 分类 IV) 患者；⑤ 妊娠和哺乳期患者。
07
MCD 治疗药物如何选择？
哪些情况下可以优先应用 RTX ？
综上所述，从发病机制上看，RTX 并不能清除现有的浆细胞和致病性抗体，这意味着 RTX 的作用并不能迅速起效。MCD 通常急性起病，及时的治疗非常必要，高剂量口服糖皮质激素用于 MCD 的初始治疗仍为首选。
虽然 RTX 不是 MCD 初始治疗的首选，但多项研究已证实，应用 RTX 治疗 MCD 安全且耐受良好，有效降低了患者的复发率，并使维持期的类固醇用量显著减少甚至停用类固醇及其他免疫抑制剂。减少类固醇不良反应及其他免疫抑制剂不良反应的同时，也减少了经济支出，从健康经济学的角度来看，RTX 维持巩固治疗可能优于以前的药物治疗。另外，当存在类固醇及免疫抑制剂禁忌症时，可以选择 RTX 作为替代治疗。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | 黄文迪
投稿 | huangwendi@dxy.cn
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