摘要
病史摘要 患者，女性，38岁，发现尿蛋白2个月就诊。
症状体征 患者无下肢紫癜，无雷诺现象，无发热、恶心呕吐等消化道症状。全身皮肤无皮疹，下肢无浮肿。
诊断方法 临床表现为血尿、蛋白尿、肾功能轻度受损、贫血。检查类风湿因子（RF）阳性，C3及C4水平下降，血清免疫固定电泳中发现单克隆IgM-k轻链；冷球蛋白阳性。肾组织穿刺活检：光镜膜增生样肾小球肾炎，免疫荧光IgM 3 、C3 3 、IgG、IgA、C1q染色均阴性，刚果红阴性，κ轻链2 ，λ轻链阴性。电镜提示符合膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型之改变Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎。骨髓穿刺活检见少量淋巴及浆细胞细胞浸润。诊断为华氏巨球蛋白血症相关冷球蛋白血症肾炎。
治疗方法 目前予利妥昔单抗及苯达莫司汀治疗中。
临床转归 仍在随访过程中。
适合阅读人群 肾内科；血液科
华氏巨球蛋白血症肾病是一种由于原发性巨球蛋白血症所致的肾脏病变。华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的B淋巴细胞异常增值性疾病，主要表现为骨髓淋巴浆细胞浸润以及IgM单克隆球蛋白血症。本文报道1例以Ⅰ型冷球蛋白血症肾炎为主要临床表现的WM。本例特殊之处在于同时合并有乙肝病毒感染，伴RF升高，C3及C4下降，需与混合型冷球蛋白血症鉴别。旨在提高肾内科医生对本病的认识，减少误诊和漏诊。
临床资料
一、一般资料
患者，女性，38岁，因'尿检异常2个月'于2022年5月入住我科。2022年3月于外院检查发现血压高，尿常规检查提示尿蛋白 、尿隐血 ，ACR 935.3 mg/g，UTP 1.75 g/24 h，白蛋白34.7 g/L，Cr 96 μmol/L，HGB 89 g/L，TC 5.82 mmol/L，SPE阳性，IgM及Kappa阳性，C3 0.54 g/L，C4 0.07 g/L，RF阳性，ANA、dsDNA、GBM、PLA2R、ANCA阴性，肾脏彩超无异常。2022年5月6日查冷球蛋白 。为进一步诊治于2022年5月在我科住院。患者平素无皮疹、紫癜、关节痛、发热、雷诺现象、恶心呕吐等不适。
既往史：乙肝病史，未服用抗病毒药物；无丙肝。2022年3月发现血压高，尚未开始服用降压药。个人史：无吸烟、饮酒史，2022年3月外院行胆囊切除术。过敏史：无食物及药物过敏史。婚育史：适龄结婚，配偶身体健康。家族史：否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。
体格检查：贫血貌、皮肤无皮疹，浅表淋巴结未及肿大，心肺腹查体阴性，双下肢无水肿。
二、检查
常规检验：尿常规，尿红细胞位相，24 h Upro 3.37 g；血常规，HGB 103 g/L；生化，白蛋白37.5 g/L，肌酐85 μmol/L；体液免疫六项，IgM 10.25 g/L（0.5～2.8 g/L），IgG 7.97 g/L（8.6～17.4 g/L），IgA 1.3（1.00～4.20），C3 0.71 g/L（0.7～1.4 g/L），C4 0.05 g/L（0.1～0.4 g/L）；乙肝标志物，HBsAg、HBcAb、HBeAb阳性；HBV-DNA 1.24×103；HCV-Ab、HIV-Ab阴性；RF 182.00 IU/ml；LDH 200 U/L，β2微球蛋白2.65 mg/L。
肾穿刺活检病理结果：光镜（图1）见51个肾小球，1个球性硬化，5个呈节段性硬化伴球囊粘连。膜增生性肾炎Ⅰ型（免疫复合物介导型）。免疫荧光（图2）：IgM3 、C3 3 、IgG、IgA、C1q染色均阴性，HBsAg、HBcAg、HBeAg均阴性，刚果红阴性，κ轻链2 ，沉积在系膜区及血管袢，λ轻链阴性。电镜（图3）：符合膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型之改变，Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎可能性大。
▲图1 光镜下肾组织病理结果 A：肾小球呈分叶状外观，系膜区弥漫性中重度增宽；HE染色×400；B：毛细血管袢狭窄但基本开放，内可见炎细胞浸润，可见'微血栓'样物质沉积（冷球蛋白血症性肾小球肾炎病理特征），内皮细胞弥漫性轻中度增生，可见系膜插入及双轨样改变；HE染色×1000
▲图2 肾组织病理结果（荧光） A：IgM（3 ），分布于系膜区和毛细血管袢；B：kappa（2 ），沉积于系膜区和毛细血管袢
▲图3 电镜下肾组织病理结果 A：肾小球系膜区球性中重度增宽，基质及细胞相应增生，毛细血管袢多数管腔狭窄及闭塞，内可见少量炎细胞滞留×500；B：可见纤维状结构×5000
血液专科实验室检查：免疫固定电泳，IgM-κ型'M蛋白'。血K轻链2.86，L轻链1.03，k轻链/L轻链2.78（1.35~2.65）；尿kappa轻链146.24 mg/L（0～9），尿lambda轻链65.97（0～5），尿轻链比值k/L 2.22（0.75～4.5）；血清游离Κappa轻链33.30 mg/L↑（3.3～19.4 mg/L），血清游离Lambda轻链12.80 mg/L（5.71～26.30 mg/L），游离kappa/Lambda 2.6016（0.2600～1.6500）；骨髓涂片细胞学检验：1.幼稚淋巴细胞占1.0%；2.幼稚浆细胞占0.5%。骨髓穿刺活检免疫组织化学染色：骨髓增生轻度低下，局部见少量浆细胞浸润，免疫表型未提示克隆性增生。MPO（髓系 ）、CD235a（红系 ）、CD61（巨核系 ）、CD34（个别 ）、CD117（个别 ）、Kappa（散在 ）、Lambda（散在 ）、CD38（散在或小灶浆细胞 ）、CD138（散在浆细胞 ）、CD3（散在T细胞 ）、CD20（散在或灶状B细胞 ）、CD56（-）、Ki-67（ ，30%）。网染（ ）。重复骨髓活检提示骨髓增生大致正常，小梁间见散在或小灶状浆细胞浸润，未见单链限制性表达；局灶见淋巴组织结节状增生，免疫标记示T、B细胞混合性增生。
流式细胞学检查提示：1.检测到约0.05%异常单克隆浆细胞，为Κappa单克隆，CD45弱阳性至阴性，CD44阳性率为72.05%，该群细胞表达CD19、cΚappa、CD38、CD138、CD43dim；不表达cLambda、CD20、CD79b、CD56、CD33、CD117、HLA-DR、sIgD。2.检测到约1.06%异常单克隆性B细胞，表型为CD19 ，cΚappa CD20 cLambda-CD38-CD138-。
MYD88L265P基因阴性。（该检查阳性率受到异常增生细胞数量的影响，因为该患者骨髓异常细胞的数量较少可能导致该检查结果为阴性。）
PET-CT全身骨髓未见明显代谢增高病灶或溶骨性骨质破坏；双侧颈部淋巴结炎性增生；双侧腋窝及纵隔内（2R、4R组）淋巴结炎性增生。
三、诊断与鉴别诊断
1.诊断
WM、冷球蛋白血症肾炎、乙肝病毒携带、贫血。患者为中年女性，血液系统表现为贫血，血清单克隆IgM升高，κ链升高，κ/λ比值异常，蛋白电泳示IgM-κ型M蛋白血症，骨髓中见淋巴浆细胞，骨髓细胞免疫分型提示B细胞和浆细胞来源，排除了淋巴瘤及其他类型血液系统疾病，可明确诊断为WM。肾穿刺病理提示免疫复合物介导型膜增生性肾炎（IgM、C3和kappa阳性，IgG阴性），电镜提示假血栓、纤维状结构，提示Ⅰ型冷球蛋白血症相关肾小球肾炎，结合患者冷球蛋白试验阳性，考虑Ⅰ型冷球蛋白血症相关肾小球肾炎诊断明确。结合骨髓检查结果病因考虑为WM继发冷球蛋白血症相关肾小球肾炎。
2.鉴别诊断
（1）Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎：患者WM诊断明确，冷球蛋白试验阳性，肾穿刺病理提示冷球蛋白血症肾小球肾炎，根据免疫荧光结果IgM及C3、Kappa阳性，IgG阴性考虑Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎。（2）Ⅱ型冷球蛋白血症肾炎：患者有乙肝病史，乙肝病毒滴度升高，RF升高，C4下降，乙肝患者中冷球蛋白多为Ⅱ型，临床不除外Ⅱ型冷球蛋白血症肾炎。但肾穿刺病理提示为Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎。（3）意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）：该患者血清免疫固定电泳提示IgM-kappa阳性，有贫血、有IgM所致肾损害的证据，临床不支持IgM型MGUS。
四、治疗
2022年5月开始给予恩替卡韦抗乙肝病毒，厄贝沙坦降压治疗。2022年8月2日开始给予第1周期利妥昔单抗0.6 g、d1，苯达莫司汀125 mg，维生素D2、D3治疗。
五、治疗结果、随访及转归
目前仍在随访过程中。
讨论
WM肾损指以血液中出现大量单克隆巨球蛋白及浆细胞，淋巴瘤骨髓浸润为特征的B淋巴细胞恶性疾病引起的肾脏病变。WM又称原发性巨球蛋白血症，是血液中呈现大量单克隆巨球蛋白为特征的B淋巴细胞恶性增生性病变，其发病率低，仅占血液系统恶性肿瘤的2%。该患者有贫血和肾脏受累、典型的骨髓淋巴浆细胞浸润和血清单克隆IgM阳性，符合WM诊断。WM相关肾病少见，其真实发病率尚不清楚，文献报道发生肾病综合征的概率<7%，<3%的WM患者可发生终末期肾病。患者可表现为血尿、蛋白尿、急性肾损伤；组织病理学表现多样，可表现为肾小球疾病也可表现为肾小管疾病。其中肾小球疾病可表现为冷球蛋白相关膜增生性肾炎或非冷球蛋白相关膜增生性肾炎、轻链淀粉样变性、轻链或重链沉积病以及血栓性血管病；小管间质病变可表现为浆细胞淋巴细胞直接浸润、轻链管型肾病、急性小管损伤或急性间质性肾炎。其中常见的是系统性轻链淀粉样变性肾病，其次为冷球蛋白相关膜增生性肾炎。
冷球蛋白是一种低温下会出现沉淀、复温至37 ℃后又能重新溶解的免疫球蛋白。1974年Brouet等根据冷球蛋白的组成将冷球蛋白血症分为3型：Ⅰ型由单克隆型免疫球蛋白组成，主要是IgM型，补体水平可能下降，RF偶尔升高，多见于多发性骨髓瘤、WM或慢性淋巴细胞性白血病。Ⅱ型由单克隆 多克隆型免疫球蛋白组成，其冷球蛋白是具有抗自身IgG活性的单克隆免疫球蛋白，主要是IgM（有类风湿因子活性），多见于乙肝病毒感染、丙肝病毒感染等。Ⅲ型由多克隆IgM和多克隆IgG组成，常见于以下疾病如自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征，丙型病毒性感染，其他感染如传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、链球菌感染后心内膜炎等。该患者血清免疫固定电泳提示IgM-kappa阳性，肾组织病理提示IgM、C3、kappa阳性，无IgG沉积，考虑Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎。但患者有乙肝病史，乙肝患者更易出现Ⅱ型冷球蛋白血症。我们知道Ⅱ型冷球蛋白由具有RF活性的单克隆球蛋白与多克隆球蛋白构成，因此，Ⅱ型冷球蛋白血症患者的RF活性明显升高。由于免疫复合物的形成导致补体系统经典途径的激活和消耗，补体水平多减低，且以C4减低更为明显。本例为乙肝患者，合并高低度的RF和较低水平的C4，提示冷球蛋白为Ⅱ型的可能性大，但患者的肾脏病理结果提示Ⅰ型冷球蛋白血症相关肾小球肾炎，临床与病理不匹配。有文献报道，隐性乙肝病毒感染合并WM患者肾穿刺病理为混合型冷球蛋白血症肾小球肾炎。与本例患者肾穿病理表现为Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎不同。临床表现为Ⅱ型冷球蛋白血症而病理表现为Ⅰ型冷球蛋白血症肾小球肾炎的原因尚不清楚。
区分Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白血症是为了更好地寻找病因，而不同的病因治疗方案略有不同。Ⅰ型冷球蛋白血症多见于血液系统肿瘤，需针对血液系统肿瘤进行治疗，利妥昔单抗通常首选用于治疗淋巴浆细胞增殖性的IgM MGUS或WM；而Ⅱ型冷球蛋白血症的原因推测为乙型病毒性肝炎感染，治疗针对乙肝病毒感染，合并肾功能异常的通常需要免疫抑制治疗，而利妥昔单抗已证明比常规免疫抑制剂更有效。而不论Ⅰ型还是Ⅱ型冷球蛋白血症，只要合并重要脏器累及（如严重肾功能异常、腿部大面积坏死溃疡、胃肠道血管炎等）可考虑血浆置换治疗。
该患者WM诊断明确，且有贫血、冷球蛋白试验阳性、血尿蛋白尿及肾功能异常等冷球蛋白血症表现，尽管检测出的病变蛋白克隆量较少，也应该积极进行治疗，因为其有可能会发展为淋巴瘤。因此在明确诊断后开始予利妥昔单抗及苯达莫司汀治疗，同时患者合并乙肝予联合恩替卡韦抗病毒治疗。因治疗周期尚短目前暂无法评估疗效，后续继续密切随访。
来源：中国临床案例成果数据库
编辑：梁许红
审校：武多先
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