年度进展|洪富源教授：2023年肾病综合征诊治进展

洪富源教授

肾病综合征是一组以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿、高脂血症为特点的临床综合征。临床上包括原发性肾小球疾病如微小病变性肾病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）及膜性肾病（MN）等，系统性疾病如糖尿病、系统性红斑狼疮等。本文与同道们分享2023年肾病综合征部分类型的诊治进展，希望在学习和实践中，不断提高专科医疗服务水平和能力。

一、MCD/FSGS的精准治疗依据

肾病综合征常见的组织病理学表现是MCD和FSGS。有学者认为，两者可能是足细胞损伤的不同阶段。MCD和FSGS有共同的临床表现和治疗手段，但患者治疗反应效果差别很大。2023年3月，肾病综合征研究网络的团队在KI上发表了研究。该研究通过转录组学对不同地区的MCD/FSGS队列进行重新分类，结合临床数据分析发现，其中一个肾脏预后更差的亚类TNF通路激活更明显。随后，研究者通过进一步实验证实，尿中两种TNF通路标志物TIMP-1和MCP-1可以预测MCD/FSGS个体的TNF通路激活程度。通过这种无创性检测尿中TIMP-1和MCP-1的方法，有助于识别出TNF通路激活的MCD/FSGS，为后续精准治疗提供依据。 

二、司帕生坦治疗FSGS

司帕生坦是一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂，选择性靶向内皮素A受体和血管紧张素Ⅱ亚型1受体。2018年公布的DUET Ⅱ研究结果显示，司帕生坦可以显著降低FSGS患者的蛋白尿，且具有良好的安全性。2023年11月，NEJM发表了1项司帕生坦治疗FSGS的Ⅲ期试验结果。DUPLEX研究是1项国际多中心的Ⅲ期随机对照临床研究，共纳入371例FSGS患者，比较司帕生坦和厄贝沙坦治疗FSGS的疗效及安全性。结果显示，司帕生坦组首次达到部分缓解的中位时间为14.1周，厄贝沙坦组为109周；在36周时，司帕生坦组蛋白尿部分缓解的患者占比42%，厄贝沙坦组为26%，这种反应持续了108周。估算肾小球滤过率（eGFR）斜率方面，前6周司帕生坦组和厄贝沙坦组相比，eGFR表现出更明显的下降，两组eGFR斜率相差3.3 ml/（min·1.73m²），但108周时两组eGFR总斜率无明显差异。两组之间安全性相似。 

三、APOL1功能抑制剂治疗
APOL1基因变异介导的FSGS

Inaxaplin是一种APOL1功能抑制剂，2023年3月，NEJM发表了该小分子药物治疗APOL1介导的FSGS患者的临床前及临床Ⅱa期试验结果。作为1项开放标签临床Ⅱa期试验，所有入组患者均为肾活检证实的FSGS，且携带两个APOL1基因变异。受试者在标准治疗同时接受Inaxaplin治疗13周，主要研究终点为第13周UPCR较基线的变化百分比。该试验共纳入13例患者，结果显示，第13周时蛋白尿平均减少47.6%，所有患者的eGFR和血压均保持稳定范围。

四、MN和膜性狼疮性肾炎
（MLN）的新抗原

近年来，由于显微切割及质谱技术的应用和MN靶抗原不断的新发现，已将MN由病因学诊断精准为抗原学诊断。

2023年5月KI发表了1篇研究结果，研究者通过质谱分析了142例PLA2R-/THSD7A-/EXT-/NELL1-4阴性的MN患者和MLN患者身穿组织中的免疫复合物，发现了7个可能的抗原，包括FCN3、CD206、EEA1、SEZ6L2、NPR3、MST1和VASN。通过对165例PLA2R阴性的MN患者和142例MLN患者活检标本进行检测，确认了这7种新抗原在MN占3.5%，在MLN占11.9%。 

五、Felzartamab治疗原发性MN

Felzartmab是一种完全人源性IgG1抗CD38单抗，可消耗浆细胞及浆母细胞，阻断抗PLA2R抗体来源。在美国肾脏病学会（ASN）2023年年会上发布了M-PLACE研究结果。M-PLACE（NCT04145440）是1项多中心Ⅰb/Ⅱa研究，纳入研究患者为抗PLA2R抗体阳性的原发性MN患者，分别是新诊断或复发患者（1组，18例）和难治性患者（2组，13例）。在5个月以上的时间中，入选患者接受9次Felzartamab输注（16 mg/kg），总观察期为12个月。结果显示，31例患者中，23例患者（74%）发生部分免疫缓解，获得抗PLA2R抗体下降≥50%，8例患者实现完全免疫应答。1组和2组分别有47%和18%的患者在12个月实现蛋白尿部分缓解，分别有73%和70%的患者血浆白蛋白上升，没有患者达到完全缓解。常见的不良事件为输液反应（29.0%），5例患者发生严重不良事件。 

六、MIL62治疗原发性MN

MIL62是一种新型糖工程抗CD20抗体，在体内外活性高于其他现有药物。2023年ASN年会上公布了1项我国MIL62/环孢素治疗原发性MN的多中心的、随机、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期实验结果。研究对象纳入标准为经肾活检确诊的原发性MN患者，24 h尿蛋白定量≥3.5 g。入组患者接受MIL62（600 mg或1000 mg/次，分2次输注，间隔14 d给药，6个月时重复用药）或环孢素[起始剂量为3.5 mg/（kg·d），持续12个月]治疗。随访时间长达104周。主要终点为12周时免疫缓解和24周时蛋白尿缓解以及eGFR稳定。研究共纳入86例患者，截至2023年3月23日，中位随访时间为24周。

结果显示，12周时，MIL62组有87.2%达到了免疫学缓解，环孢素组为54.5%。24周时，MIL62组中蛋白尿缓解患者比例为62.9%，环孢素组为33.3%；而在既往Mentor研究中利妥昔单抗治疗6个月缓解率为35.0%，提示MIL62诱导缓解效率比利妥昔单抗更快。安全性方面，暂无治疗相关死亡发生，MIL62不良事件发生率在73.3%～77.1%。目前MIL62治疗原发性MN的Ⅲ期临床试验仍在进行中（NCT05862233）。 

七、低剂量利妥昔单抗治疗原发性MN

目前利妥昔单抗治疗原发性MN的推荐剂量和淋巴瘤的推荐剂量一样，2023年1项回顾性分析探索了低剂量利妥昔单抗在原发性MN中的疗效。该研究共纳入32例患者，所有患者血清抗PLA2R抗体阳性，并接受利妥昔单抗100 mg/月，静注至少3个月，未接受其他免疫抑制治疗。肾病缓解或抗PLA2R抗体＜2 RU/ml时，中止利妥昔单抗输注。入选患者平均蛋白尿（8.5±3.6 g/d）；血清白蛋白（24.8±3.4）g/L；抗PLA2R抗体160（20～2659）RU/mL。

利妥昔单抗首剂100 mg给药后，87.5%的患者实现B细胞耗竭，第二剂后，这一比例为100%。中位随访24个月后，84%实现完全或部分缓解，其中11例（34%）患者达到完全缓解。末次输注后，无复发生存的中位时间为13.5个月。根据抗PLA2R抗体水平将患者分为低滴度组（＜150 RU/ml，n＝17）和高滴度组（≥150 RU/ml，n＝15）。两组在年龄、性别、尿蛋白、血清白蛋白和eGFR均无显著差异。随访18个月后，与低滴度组相比，高滴度组的利妥昔单抗用量较高（960±387vs694±270 mg）、血清白蛋白较低（37.0±5.4vs41.3±5.4 g/L），完全缓解率较低（13%vs53%）。对于抗PLA2R抗体滴度较低的原发性MN患者，100 mg/月的利妥昔单抗是潜在治疗方案。

八、小结

近些年，我们欣喜地看到肾脏病学界对不同病理类型肾病综合征的研究均取得了较好的成果，在治疗上也有了很大的突破。未来我们仍需继续推出更精确、更有效、更安全的治疗方案，造福广大肾病患者。

组稿/编辑：梁许红

审校：武多先