全世界范围内，原发性IgA肾病是最常见的慢性肾小球疾病，常起病于年轻患者。大约20-40%的病人在10-20年内进展为终末期肾病。
IgA肾病进展的相关危险因素包括持续蛋白尿，高血压，以及下降的eGFR。KDIGO指南推荐肾素紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和肾素紧张素受体拮抗剂(ARBs)可作为一线药物，用于24小时蛋白尿超过1g/d的IgA肾病患者。在最大推荐剂量范围内可逐渐提高该药物使用剂量直到24小时尿蛋白控制在1g/d以下。
而对于最大剂量RAS阻断剂使用6月后蛋白尿仍高于1g/d的患者，KDIGO建议使用6个月高剂量的全身性糖皮质激素。但是全身性糖皮质激素使用常导致出现明显的副反应，包括严重感染，高血压，体重增加，糖尿病以及骨质疏松等。
目前已有证据显示粘膜免疫在IgA肾病的发病过程中发挥着重要重要。在IgA肾病病人中，位于其集合淋巴结中的粘膜B淋巴细胞被广泛激活并产生半乳糖缺陷的IgA1，在循环系统中形成大的免疫复合物，继而沉积于肾小球系膜区，引起系膜细胞增殖，炎症介质释放，最终促进蛋白尿产生，纤维化形成。该发病机制提示我们抑制局部免疫系统中的粘膜B淋巴细胞激活与增殖可能有助于减少半乳糖缺陷的IgA1产生，从而减轻后续的病理生理学改变。
TRF-budesonide 介绍
近来，一种新型，口服的布地奈德靶向释放制剂(TRF-budesonide)被研发出来，该制剂可控制其药物抵达至回肠末端后再释放，因此可在粘膜集合淋巴结形成较高的药物浓度。由于不到10%的布地奈德进入到血液循环，该制剂副反应要明显轻于全身性糖皮质激素。在近期的一项2a期临床实验中，16个IgA肾病病人接受TRF-budesonide (8 mg/day) 治疗6个月后蛋白尿水平出现明显下降。
2017年6月，新英格兰医学杂志在线发表了关于TRF-budesonide在IgA肾病中应用的后续试验结果(NEFIGAN)。该随机，双盲，安慰剂对照的2b期临床试验基于10个欧洲国家62个肾病中心，旨在进一步评价TRF-budesonide在IgA肾病病人中使用的安全性及有效性。其纳入标准为:
（1）年龄>18岁;
（2）eGFR≥ 45 ml/min per 1.73 m2;
（3）尿蛋白肌酐比值(UPCR)≥0.5 g/g或者尿蛋白≥0.75 g/d。
临床试验
该临床试验共分为三个阶段，首先为6个月的导入期，之后为9个月的治疗期和最后的3个月随访期。
导入期阶段
在导入期阶段，所有病人接受ACEIs和ARBs的最大耐受剂量治疗，结束后仍有持续蛋白尿（UPCR≥0·5 g/g 或者蛋白尿≥0·75 g/day），但eGFR≥45 ml/min per 1.73 m2，血压≤160/100 mm Hg的病人进入随后的治疗期。
治疗期阶段
进入治疗期的病人首先根据其基线UPCR水平≤0·9 g/g 和 >0·9 g/g 分为两大组。然后再根据随机化原则1:1:1 分为16 mg/d TRF-budesonide, 8 mg/d TRF-budesonide, 以及安慰剂治疗三组。治疗期共持续9个月，该阶段所有病人除接受TRF-budesonide治疗外，同时仍继续RAS阻断剂治疗。
随访期阶段
治疗期结束后，所有病人进入3个月的随访期。在该阶段，16 mg/d TRF-budesonide治疗组病人逐渐降低药物浓度至8mg/d并维持2周，而8 mg/d TRF-budesonide组病人则改为接受安慰剂治疗，安慰剂治疗组病人保持不变。
该试验主要研究结果为9个月治疗期结束时相较基线时的UPCR改变情况。次要结局为12个月时的UPCR, eGFR, UACR，24小时尿蛋白分泌量以及白蛋白分泌情况。第三结局为微量血尿状况。
结果
共207个病人入组该临床试验导入期，最终149个病人完成治疗并进入分析。治疗9月后，TRF-budesonide组病人（包括16 mg/d和8mg/d）总的UPCR相较其基线水平下降24.4% (-0.212 g/g)，而安慰剂组病人则上升了2.7% (0.024 g/g)。UPCR改变在接受16 mg/day以及8mg/day TRF-budesonide治疗的病人中分别为下降27.3%和21.5%。进一步分析表明UPCR下降与基线UPCR水平无关。
次要结果显示在3个月随访期结束后，UPCR改变在接受16 mg/d以及8mg/d TRF-budesonide治疗的病人中仍分别为下降32.0%和22.6%。此外，各组病人治疗9月以及12月后24小时尿蛋白分泌，UACR, 24小时尿白蛋白分泌变化情况均与UPCR改变相一致。更为重要的是，治疗9月后eGFR水平在接受TRF-budesonide治疗组病人中总体保持稳定，而在安慰剂组则明显下降。各组eGFR改变情况分别为-9.8% (安慰剂)，0.6% (16 mg/d), -0.9% (8mg/d)。
此研究过程中未出现病人死亡或者肾功能恶化进入终末期阶段。14个病人出现治疗相关肾功能下降或者接受高剂量全身性糖皮质激素治疗，包括16 mg/d TRF-budesonide治疗组3人，8 mg/d TRF-budesonide治疗组4人，安慰剂组7人。总的治疗相关副反应发生比率在各组病人中较为接近。
最后，研究发现16 mg/d TRF-budesonide治疗组病人微量血尿发生比例从88%下降至44%，而安慰剂治疗组则为74%，8 mg/d TRF-budesonide治疗组病人则无明显改变。
结论
TRF-budesonide 16 mg/d联合RAS阻断剂治疗可以有效减少IgA肾病病人蛋白尿水平。该作用可有助于降低IgA肾病病人进展至终末期肾病的风险。TRF-budesonide或许可以成为靶向粘膜免疫的一线IgA肾病治疗药物。
参考文献：
Fellstrom BC, Barratt J, Cook H,et al: Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet (London, England) 2017;389:2117-2127.
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