慢乙肝患者肾损伤的流行病学和机制
慢乙肝患者发生肾损伤的风险较普通患者高²。在不同横断面研究中，HBsAg阳性初治患者肾损伤发生率为6.2%~9.7%。长期使用阿德福韦酯（ADV）或替诺福韦酯（TDF）的患者，肾损伤的发生率为9.6%~15.0%¹。
慢乙肝患者发生肾损伤的潜在机制可能包括：
· 患者感染HBV后激活宿主免疫应答，导致肾小球和肾小管损伤；
· 慢乙肝患者的HBV复制过程可促进肾小管细胞凋亡；
·HBV相关慢性肝损伤可引起胰岛素抵抗，进而导致糖尿病相关肾损伤³。
NAs引起肾损伤的机制可能与线粒体毒性、细胞凋亡和肾小管转运蛋白改变导致肾小管上皮损伤相关。核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小不同，肾脏对两种药物的清除率也不同。与核苷类相比，肾损伤在接受核苷酸类药物治疗的患者中更常见¹。
NAs治疗过程中发生肾损伤的预测因素
回顾性研究显示，一些患者基线疾病状态和治疗因素可预测慢乙肝患者NAs治疗过程中肾损伤的发生风险，高危患者尤其需要注意预防肾损伤⁴ ⁵。
一项中国台湾地区研究⁴显示，在587例接受不同NAs治疗至少1年的慢乙肝患者中，TDF组患者在平均治疗17个月后估算肾小球滤过率（eGFR）明显降低，而替比夫定（LdT）组eGFR有所升高，恩替卡韦（ETV）组无明显变化（如下图所示）。多变量线性回归分析显示，既存肾损伤（P=0.003）、接受利尿剂治疗（P=0.001）和接受TDF治疗（P=0.007）是肾功能恶化的独立预测因素。
接受不同NAs治疗患者基线和末次
随访时的eGFR变化
另一项韩国单中心研究⁵显示，在4178例接受NAs（中位治疗23个月）治疗的慢乙肝患者中，出现肾功能减退（eGFR较基线时降低≥25%）的比例为16.9%。多变量回归分析显示，患者年龄、器官移植病史、既存慢性疾病和接受利尿剂治疗是肾功能减退的预测因素。
出现肾功能减退的危险因素
缩略语：CKD，慢性肾脏病；HCC，肝细胞癌；RAS，肾素-血管紧张素系统。
肾功能不全慢乙肝患者的抗病毒治疗
换用ETV可改善TDF长期治疗后的肾损伤
对于TDF长期治疗后出现肾损伤的患者，换用ETV可能是一种有效的方案。在一项意大利多中心回顾性研究⁶中，103例接受TDF长期治疗（中位治疗时间35个月）后出现肾损伤的患者换用ETV治疗，中位随访27个月后，所有肾功能指标均有所改善：eGFR（MDRD）水平自54 mL/min升高至65 mL/min（P=0.003）；血磷水平自2.2 mg/dL升高至2.6 mg/dL（P<0.0001）；TmPO4/eGFR水平自0.47 mmol/L升高至0.62 mmol/L（P<0.0001）。换药后肾功能不全改善和复常的患者比例如下图所示。
由TDF换用ETV后的肾功能结局ᵃ
ᵃ基线肾损伤类型和结局定义
可以看到，相当一部分患者换用ETV后肾小球和肾小管功能有所改善。而且TDF治疗期间发生Fanconi综合征的2例患者在换用ETV后肾功能完全恢复。上述结果显示这种换药方案具有良好的有效性和安全性。
接受非一线药物联合治疗的患者换用ETV单药：
病毒抑制效果和肾脏安全性均有所改善
拉米夫定（LAM）联合ADV方案是中国慢乙肝患者较常见的治疗选择之一，但由于存在耐药风险，现行指南均不推荐采用LAM单药或LAM ADV方案作为一线治疗。而且LAM ADV联合方案也会带来一些安全性问题，尤其是肾脏和骨损伤。在一项由浙江大学附属第一医院开展的前瞻性病例对照研究⁷中，接受LAM ADV治疗>1年的慢乙肝患者随机换用ETV单药（试验组；n=180）或继续采用联合方案（对照组；n=180）治疗，结果显示试验组患者各时间点HBV DNA<20 IU/mL的比例明显高于对照组（1年：77.65% vs 69.66%、2年：85.88% vs 75.42%、3年：94.77% vs 85.80%）。
换用ETV单药治疗在肾脏安全性方面也有优势。试验组治疗1年、2年、3年时eGFR较基线时降低>30%的患者比例分别为0%、0.56%和1.74%，均低于对照组（4.49%、9.14%和14.79%）。试验组治疗1年、2年、3年时血清肌酐较基线时升高> 50 μmol/L的患者比例分别为0%、0%和1.74%，同样低于对照组（1.12%、4.00%和5.32%）。
因此，从LAM ADV方案换用ETV单药治疗后，不仅可以达到更好的病毒抑制效果，而且可改善肾脏安全性。
存在肾损伤风险的慢乙肝患者的抗病毒治疗：指南推荐意见
2017年更新的欧洲肝病学会（EASL）HBV感染临床管理指南⁸指出，有以下因素中至少1项的患者为肾损伤高危患者：肝硬化失代偿、eGFR<60 mL/min、控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动性肾小球肾炎、同时使用肾毒性药物或实体器官移植。同时该指南明确推荐，年龄>60岁、有骨病危险因素（骨折史、骨质疏松、长期使用类固醇或其他可能导致骨密度降低的药物）或有肾脏改变（eGFR<60 mL/min、尿白蛋白>30 mg/24 h或尿蛋白定性 、血磷<2.5 mg/dL或血液透析）的患者应选择ETV或磷丙替诺福韦（TAF），而非TDF。接受TDF治疗且有上述危险因素的患者应考虑换用ETV或TAF。
那么在临床实践中，依据指南标准需要换药的患者比例有多大呢？2018年美国肝病学会（AASLD）年会上发表的一项意大利和西班牙真实世界研究⁹显示，在接受TDF治疗（中位治疗时间：96个月，范围：3~149个月）的565例慢乙肝患者中，55%的患者年龄＞60岁，17%的患者存在骨病危险因素，36%的患者存在肾功能改变。总体而言，66%的患者符合至少1项换药标准，9%~28%的患者符合2项标准，8%的患者符合3项标准。具体情况如下图所示。
临床实践中符合TDF不适用标准的患者比例
总人群中共有53%的患者既往接受过ADV或LAM治疗，其余47%的患者仅接受过TDF治疗，在这两个亚组中，符合至少1项换药标准的患者比例分别为78%和52%。
上述结果提示在临床实践中，有相当一部分慢乙肝患者存在肾脏和骨骼危险因素，需要根据指南选择合适的抗病毒药物。
值得注意的是，最近有研究者报告一例HIV患者在TAF治疗后出现Fanconi综合征，此外还有3例TAF相关肾损伤的病例报告（均为HIV患者），包括1例蓄意过量服药导致的急性肾衰竭（未造成肾小管损伤），1例出现明确的由替诺福韦诱导的慢性肾小管损伤伴其他原因引起的急性肾损伤，1例合并HCV感染患者在合用含来迪派韦的抗HCV药物后出现TAF相关肾小管损伤¹º，这些病例提示接受TAF治疗的患者也应注意监测肾功能。
总之，慢乙肝合并肾功能不全的高危因素多，真实世界中慢乙肝合并肾损伤的患者并不少见，所以肾损伤的问题在长期用药过程中被临床医师持续关注，对于这一人群，我们不仅仅需要更谨慎地评估患者情况及选择合适的抗病毒药物，而在用药过程中也必须严密监测，从而确保这部分患者疗效及用药安全，最终提高患者生活质量及改善长期预后。
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