急性肾应激(AKS)与急性肾损伤(AKI)的预防

     翻译：吉林省人民医院 重症医学科   王永杰

摘要：ICU医生需要时刻保持警惕，识别AKI的风险和挑战，AKI对病人短期和远期预后都有影响。近期有关细胞周期阻断生物标记物的研究成果是分子生物诊断技术的革命性进步，同时也刷新了对AKI的认识。有可能发展为AKI的损伤前期定义为“急性肾应激”，这个概念的提出将推动相关研究和干预措施的进步，以期预防和逆转AKI。

AKI 的早期诊断对临床医生仍然是一个挑战。血清肌酐水平是检测功能的标准指标，但是肌酐水平的升高滞后于AKI发生后的24至48小时，所以在AKI的早期诊断中有局限性。这在sepsis及心脏外科手术病人中尤为突出，因为大量液体复苏及体外循环预冲会导致血液稀释。很多文献证实AKI的发生不但增加短期的发病率和病死率，AKI还有可能发展为慢性肾脏疾病而导致远期生存率的下降。AKI风险的早期识别非常重要，建立基于风险识别基础上的治疗体系以期改善AKI患者的近期及远期预后。

各种肾脏生物标记物的识别应用有助提高对AKI的诊断和认识，如果将生物标记物监测与肾功监测相结合则更为有效。将细胞周期阻断生物标记物作为潜在AKI的信号是分子生物诊断技术的革命性进步之一，也是对AKI认识的进步。细胞周期阻断生物标记物由肾脏细胞在损伤和应激时释放，是标志肾脏应激非常有潜力和价值的指标，而肾脏应激途径可能导致AKI（图1）。已有报道将这些生物标记物用于预测sepsis病人的AKI。肾脏损伤累积数量以及损伤类型对细胞周期阻断生物标记物均有不同影响。

（图1）

有可能进展为AKI的损伤前期定义为急性肾应激(AKS)，有了对AKI的深入理解，就会理解AKS概念的提出很是恰当，AKS概念的提出，将推动科研和技术的革新进步，研究重点在于早期识别那些能够将肾脏置于损伤危险境地的情形。

应激的概念

AKS机制的阐述根据不同的临床内涵分为：损伤前、功能性负荷及预处理。

三个概念均基于应激的经典定义—与应变及损伤相关的负向应激；力学理论中的应力；具有保护意义的应力。这三个概念均有一定的床旁应用，对应激的识别使得临床医生能够在损伤发生之前采取措施预防。例如，对肾脏产生多重损伤的缺血性应激，能够警醒临床医生在AKI发生之前优化血流动力学。

有一些应激会导致功能下降（例如：脱水导致氮质血症），而另有一些应激能够增强功能，例如：蛋白负荷增加会使GFR升高。应激测试，也可以叫做诱导应激是对器官功能和易感性的检测，通过测试使器官能够更好的应对即将面临的应激（也叫做预处理）。

出于这种理念，我们对应激的定义涵盖上述三个方面的内涵同时包括监测可能的诱因，影响因素以及标记物。我们还注意到肾脏不同部位对应激的反应有所差异。例如，蛋白负荷挑战的是肾小球的功能，而呋塞米负荷实验测试的则是肾小管的功能。至于应激是否与基因诱导相关是一个需要明确的重要问题。特定的应激可能使基因表达上调（或下调）但并非应激的特异性反应。

损伤前期

从概念上来讲，应激总是在损伤之前（图1）。可是很多AKI是肾脏反复受累的累积结果。随着这些因素（例如：低灌注，肾毒性药物的剂量）的累积肾脏开始经历应激，继之变成损伤。损伤前期和功能之间的关系有多种。有充分证据支持 细胞周期调节因子，TIMP- 2组织抑制因子，IGFPB7可以作为肾脏应激的标记物。当肾脏暴露于损伤刺激时TIMP-2 和IGFBP7 会在细胞凋亡之前就出现升高。这些因子可以作为损伤前期应激的标记物，尽管细胞周期阻断可能对于AKI是一种保护机制。

功能性负荷

从物理角度讲，stress是作用于物体压力或张力。作用于生物的压力会激发反应，正向的反应会迎合压力，而负向的反应将引发病理变化。在心脏应激测试中，如果没有心肌缺血正向反应是心输出量的增加。对肾脏的应激测试可以用蛋白负荷来进行，正向反应是GFR的升高，负向反应则是没有GFR的升高，推测没有GFR升高的肾脏是通过超级滤过来达到“正常GFR”。呋塞米应激测试是检测肾小管功能的，因为呋塞米起效必须依赖于完整的转运系统，但是呋塞米对肾小管的功能是阻止而不是增强。功能负荷的增加会导致肾应激并可以通过细胞周期阻断生物标记物反应出来。

预处理

就像锻炼一样，一定程度的应激能够诱导正向应激反应进而增强器官对后续应激的应对能力。医学中的预处理是指应用不足以导致损伤的刺激来激发机体的保护性反应。例如，短暂的缺血能使肾脏在后续的较长时间的缺血中得到保护。甚至还有证据表明，远隔器官的缺血预处理也能激发这种保护机制达到预处理的效果，这种效应的潜在机制尚不清楚，可能于神经体液调节有关。这种应激能够在细胞水平上激发保护性反应。

AKS评分系统的建立

AKS评分系统可以用来提示临床医生及时采取干预措施预防AKI的发生，通过目标导向的策略来突出有关的问题。心脏外科相关AKI(CSA-AKI）的发生有很多因素。研究者认识到，AKI的病因错综复杂，肾脏血流动力学的评估很重要。但是，AKS的诊断标准的建立需要基于ICU及手术室的监护设备和实验室检测手段能够提供快速且标准的资料。

在AKI的RIFLE分类系统中尿量是重要的指标，根据尿量的不同分为风险组，损伤组，衰竭组，肾功能丧失组及终末肾病组。急性肾损伤工作组对AKI及肾脏疾病的分类则是KDIGO分类标准。这些“分类标准”重新定义了CSA- AKI的基本知识和概念，实现了CSA- AKI的早期干预。对肾脏的血流监测技术仍需探索。尿量与肾脏灌注相关性差，单纯依据尿量来预测AKI是不可靠的。

血流动力学状态是肾脏血流的重要决定因素。针对AKI的防治，ADQIXIII工作组对肾脏血流动力学提出了新的治疗目标。通过脑氧饱和度来监测远端脑血流是一项技术革新，这种监测技术提醒临床医生注意血流动力学状态能够危及器官血流，可能会导致AKI。目前这种监测在ICU和手术室都能实现。但是，对于危重病人，即使血压和CO是正常的，肾动脉血管的阻塞性损伤以及缩血管药物的应用都可能对肾脏血流产生不利影响。氧输送是AKI的一个重要危险因素。

目前有很多肾脏生物标记物对于AKI的理解及诊断均有帮助，尤其当这些标记物监测与肾功能变化的监测联合应用时更具价值。第10届ADQI大会总结了这些生物标记物的应用价值，认为细胞周期阻断生物标记物应该纳入AKS诊断体系。细胞周期阻断标记物由肾脏细胞释放，其产生途径可能参与KAI。

近期研究提示，血压，尿量，氧输送，生物标记物可以作为早期识别AKS的指标，这些指标都可以作为AKS早期预警系统。这种评分系统的建立便于研究的开展，对评分系统加以验证，从而促进AKI防治策略的进步。

AKS的治疗策略

血流动力学治疗策略包括对血压的评估，中心静脉压的优化，以获得最佳的肾脏动-静脉压力梯度，通过药物或机械辅助增加CO。AKS预警策略使ICU团队更加重视液体治疗。液体治疗的量和种类与危重病人的远期生存时间和近期病死率以及AKI发生率均有相关性。

AKS预警策略还包括对所用药物的筛查，尽量停用肾毒性药物或者适当调整剂量。AKS预警策略能使RRT治疗前移，在一些重症病人中早期启动RRT与病死率下降有相关性。而且持续肾脏替代相比间歇RRT在出院时肾功恢复方面具有优势。

结论和推荐

AKS的识别仍然是一个挑战也是关键问题，只有早期识别才能早期采取措施防止肾功能的持续损伤。有关AKS的研究能够使AKI的防治策略得到进一步验证。在手术室及ICU中，AKS的生理机制及其带来的后果非常复杂，AKS评分对临床医生预警可能导致AKI的风险很有价值。评分包括尿量，平均动脉压，氧输送，还有细胞周期阻断生物标记物的升高。对这个评分系统有效性的研究将会推动KAI防治策略的进步。肾脏血流和/或GFR的直接测量技术的创新也将是一个重要进展。

参考文献（请参阅原文）。

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编辑：大连市中心医院重症医学科 吴国志