达格列净在慢性肾脏病患者中的应用

Part.01

研究背景

据世界卫生组织估计，近7亿人患有慢性肾脏病。在慢性肾脏病患者中，肾脏和心血管不良结局的风险很高。而目前仅有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)能减缓肾功能下降；然而，这其中大多数证据是在2型糖尿病患者中产生的。在涉及2型糖尿病患者的大型临床试验中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可以降低糖化血红蛋白水平和改善肾脏和心血管预后。由于达格列净对伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病的作用，尚不清楚。因此，研究者设计了达格列净和慢性肾脏病不良预后（DAPA-CKD）试验，用以评估SGLT2抑制剂达格列净在慢性肾脏病患者（有或无2型糖尿病）中的长期疗效和安全性。

Part.02

研究方法

此试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验；研究者将4304名受试者随机分为两组，分别用达格列净（每日一次10mg）或安慰剂治疗。达格列净和安慰剂包装相同，药片外观、标签和给药时间表一致。随机分组后，定期进行现场试验访问。每次随访时，记录生命体征，送血液和尿液样本进行实验室评估，并收集潜在试验结果、不良事件、伴随疗法和试验方案依从性等信息。在试验完成之前，每个参与者都进行了最后的试验访问。

参与者纳入标准：患有或不患有2型糖尿病的成人，其eGFR为25-75 ml/(min*1.73㎡)，尿白蛋白/肌酐比值（mg/g）为200-5000，有资格参加试验。

主要排除标准：被确诊为1型糖尿病、多囊肾病、狼疮性肾炎或抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎。在入组前6个月内接受原发性或继发性肾病免疫治疗的参与者也被排除在外。

主要研究终点：肾小球滤过率持续下降至少50%，终末期肾病或因肾或心血管导致的死亡。

根据随机化时使用的因素（有无2型糖尿病和尿白蛋白与肌酐之比），研究者对Cox比例风险回归模型进行分层，并根据基线eGFR对其进行调整，以评估达格列净与安慰剂组相比的风险比和95%的置信区间。采用相同的分层Cox比例风险模型对预先指定的亚组进行评估，无需调整多重比较。重复测量的混合模型被用来分析治疗分析人群中eGFR的变化。采用双斜率模型分析了达格列净与安慰剂相比对急性期（基线至第2周）、慢性期（第2周至治疗结束）和第30个月总斜率下降率的影响。

Part.03

研究结果

①参与者临床特征基线图

表1描述了参与者的基线特征。达格列净组平均年龄(±SD)为61.8±12.1岁，女性709例(32.9%)。eGFR为43.2±12.3ml/(min*1.73㎡)，尿白蛋白/肌酐中位数为965，安慰剂组平均年龄(±SD)为61.9±12.1岁，女性716例(33.3%)。eGFR为43.0±12.4ml/(min*1.73㎡)，尿白蛋白/肌酐中位数为934。可见基线特征在达格列净组和安慰剂组之间是平衡的。

②达格列净组主要结局和次要结局的发生率总体上要低于安慰剂组

表2描述了研究过程中的主要结局和次要结局的人群和所占比例。图1显示了两组间主要综合结局和次要结局的风险比及其可信区间。eGFR持续下降至少50%、终末期肾病或死于肾脏或心血管原因的主要综合结局在达格列净组中有197名参与者(9.2%)，在安慰剂组中有312名参与者(14.5%)(风险比，0.61；95%可信区间，0.51-0.72；P<0.001)。eGFR持续下降至少50%、终末期肾病或因肾脏原因死亡的复合风险比为0.56(95%可信区间，0.45%-0.68%；P<0.001)。因心血管原因死亡或因心力衰竭住院的复合风险比为0.71(95%可信区间，0.55%-0.92%；P=0.009)。达格列净组有101例(4.7%)死于任何原因，安慰剂组有146例(6.8%)死亡(风险比，0.69；95%可信区间，0.53-0.88；P=0.004)。由上可见，主要综合结局的所有组成部分的事件发生率都有利于达格列净组；且达格列净组的每种次要结果的发生率均低于安慰剂组。

③亚组分析

图2显示了根据基线特征分组中的达格列净组和安慰剂组的主要结局及其风险比。在2型糖尿病参与者中，达格列净和安慰剂的主要结果的风险比为0.64(95%可信区间，0.52-0.79)，而在非2型糖尿病参与者中为0.50(95%可信区间，0.35-0.72)。可见，达格列净对伴或不伴2型糖尿病患者的作用相似。

④与安慰剂组相比，达格列净减缓肾小球滤过率的下降

图3显示了达格列净组和安慰剂组从基线到30个月的eGFR斜率的最小二乘均值。达格列净组和安慰剂组eGFR斜率的最小二乘均值(±SE)分别为-2.86±0.11和-3.79±0.11ml/(min*1.73㎡)/年，组间差异为0.93ml/(min*1.73㎡)/年(95%可信区间，0.61-1.25)。在最初的2周内，达格列净组的eGFR比安慰剂组下降幅度更大(-3.97±0.15vs-0.82±0.15ml/(min*1.73㎡)。此后，服用达格列净的平均eGFR的年变化小于安慰剂(分别为-1.67±0.11和-3.59±0.11ml/(min*1.73㎡)，组间差异为1.92ml/(min*1.73㎡)/年(95%可信区间，1.61-2.24)。

Part.04

研究结论

1.在慢性肾脏病患者中，无论是否有糖尿病，达格列净组的eGFR持续下降至少50%，终末期肾脏病，或因肾脏或心血管原因死亡的风险明显要低于安慰剂组。

2.接受达格列净治疗的患者因心血管原因死亡或因心力衰竭住院的风险更低，而且存活时间更长。

引用文献：

Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjostrom CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446.

图文 | 熊怡清 刘康

编辑 | 李畅 徐玮

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江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）肾内科