4月24日,国际学术期刊《美国科学院院刊》( PNAS)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(人口健康领域)秦骏研究组的研究论文 Epithelial EZH2 Serves as an Epigenetic Determinant in Experimental Colitis by Inhibiting TNFα-mediated Inflammation and Apoptosis。
过度炎症反应以及肠上皮细胞凋亡是导致炎症性肠病的主要原因。Anti-TNFa 抗体目前已在临床上用于治疗炎症性肠病。TNFa 信号通路一方面可以激活 NF-kb 而导致过度的炎症反应,但另一方面 NF-kb 信号的激活也会促进上皮细胞的存活。因此,TNFa 信号如何促进肠炎的发生发展还有待进一步阐明。
博士后刘永峰及博士研究生孙同玉在研究员秦骏的指导下,通过肠道上皮细胞敲除及过表达 EZH2 并结合小鼠肠炎疾病模型,揭示组蛋白 H3K27 三甲基化转移酶 EZH2 在炎症性肠病中的保护功能。研究表明 EZH2 的缺失导致 TRAF2/5 表达上调,从而使肠上皮细胞对 TNFa 更加敏感,导致了更强的炎症反应。调控该 TNFa 信号的同时,EZH2 的缺失解除了其对 ITCH 的转录抑制。作为 c-Flip 的 E3 连接酶,ITCH 的高表达使 C-Flip 稳定性显著降低,减少了其对于Caspase 8 介导的细胞凋亡的抑制作用,从而抑制 NF-kb 对于维持细胞存活的功能。该项工作揭示了在 EZH2 活性或表达较低的肠炎病人中使用 anti-TNFa 抗体治疗肠炎可能会有更好的疗效,同时提示 EZH2 在炎癌反应中可能的重要作用。
该研究得到了来自国家自然科学基金委、科技部,以及中科院等科研项目的资助,同时也得到了上海生科院(人口健康领域)公共技术平台以及动物平台的支持。
图示:EZH2调控肠炎发生发展及机制示意图
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