胃癌防治三部曲之胃黏膜肠上皮化生防治进展

导语

胃癌是居全球发病率第2位、病死率第4位的恶性肿瘤。通常认为，胃癌的发生、发展经历了慢性胃炎、胃黏膜肠上皮化生（intestinal metaplasia，IM）、异型增生、原位癌、浸润和转移癌等多个步骤。其中IM和异型增生又被称为胃癌的癌前病变。IM演变为胃癌需要一定的时间，在此时间内进行干预将会大大降低胃癌的发生率或提高胃癌的早期诊断率。因此，接下来本文将从IM的流行病学特征、危险因素、发病机制、与胃癌关系以及治疗和随访等方面展开探讨，以期待能给防治IM带来益处。

IM流行病学特征

在胃癌低发区的马来西亚，IM的胃镜检出率为7.7％；在胃癌中发区的爱尔兰，IM的检出率为13.0％；在胃癌高发区的哥伦比亚，IM检出率则高达25.7％；提示IM的发病率与胃癌发病率呈正相关。如果针对伴有Hp感染的消化道疾病患者进行胃镜检查，无论是胃癌低发的欧洲国家还是胃癌高发的中国和日本，IM的检出率均可达25％～37％。2014年，我国慢性胃炎协作组在全国16个城市33个内镜中心联合开展调查，共检查胃病患者8 892例，其中23.6％的患者存在IM^[1]。大量的流行病学资料表明，在接受胃镜的检查者平均10％以上存在IM。

IM的危险因素分析

胃黏膜IM与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori ，Hp ）感染、胆汁酸反流等多种因素相关。

Hp感染相关诱因

大量研究^[2-4]表明，长期持续存在的Hp感染导致胃炎炎症活动，可使IM发生风险增加4.5-9.0倍，尤其是感染cagA阳性Hp菌株的患者IM发生率显著高于cagA阴性菌株的患者^[5]。

胆汁酸反流相关诱因

2013年，日本开展了一项大规模多中心的临床试验，共纳入2 283例接受胃镜检查的患者。研究者根据胃液中是否能检测到胆汁酸将患者分为试验组和对照组，又根据胆汁酸浓度由低到高将试验组分为四组。结果发现，对照组IM发生率为12.7%， 而试验组各组IM发生率分别为12.5%、14.3%、17.9%、33.1%。 该研究证明，高浓度胆汁酸刺激会显著增加胃黏膜IM发生率^[6]。

另外，有相关研究报道肥胖、吸烟、酗酒、年龄、性别、饮食和家族史等因素也会影响到IM发病率^[7-9]。

IM发病机制

最近，国内有学者对IM的产生及癌变机制提出以下新的设想，当胃黏膜腺体内的增殖中心受到致癌因子刺激后，其未分化细胞发生基因突变，肠型基因开放，向着肠型细胞分化。若细胞继续向不良方向发展，分化愈来愈差，最终发展为胃癌。

另有大量动物试验表明，随着胃黏膜腺体的萎缩或壁细胞数量的减少，胃内pH值升高，胃黏膜IM的程度或范围也显著地加重或增大，即与胃内pH值升高呈正相关。因此，IM的发生可能是由于各种损伤因子致使胃黏膜壁细胞破坏、腺体萎缩、胃酸分泌减少的结果，也即胃内高pH值可诱导腺体颈部干细胞向肠黏膜方向分化。

总之，在胃黏膜IM的发生及其癌变机制的研究方面， 已经有多个参与其中的分子和信号传导途径被报道^[10]，但IM的各种危险因素以及慢性炎症如何激发和调控上述分子与信号传导途径却不明确。接下来需要更加深入探讨胃黏膜IM的发生机制，以促进对胃黏膜IM的认识，同时有助于探寻更为精准有效的IM治疗靶点。

IM与胃癌的关系

临床研究发现，胃癌高发区IM的发病率显著高于胃癌低发区，80％肠型胃癌和60％以上弥漫性胃癌癌旁组织中均可检测到IM，提示IM和胃癌发生密切相关。动物研究发现，IM的转基因小鼠模型100％地发展为胃癌，在Hp诱导小鼠胃癌的过程中首先出现的是IM。

许文扬^[11]从组织学形态的角度出发，将IM分为SIM和AIM进行分型研究。结果显示，22例AIM中有16例伴异形增生，提示AIM与异性增生关系密切；同时发现AIM中MG7单克隆抗体和Ras癌基因蛋白P21多为阳性表达，而SIM中均为阴性。由此可见，胃癌的发生与AIM病变高度相关。

国内外学者广泛认为，IM是胃癌的癌前病变^[12-13]。我国学者研究^[14]发现，IM使慢性胃炎患者的癌变风险升高了17.4-29.3倍。

治疗与随访

一、预防为主

胃黏膜IM的防治重在预防。对于慢性萎缩性胃炎患者，尤其是男性、年龄>40岁和有胃癌家族史者，应检测并根除Hp，减肥、戒烟酒、避免高盐和烟熏食品、多食新鲜蔬果等。

二、防治结合

在胃黏膜IM的治疗方面，针对胃黏膜IM的逆转药物研发虽然艰巨，但临床应用前景广阔，目前越来越得到消化科医师以及科研人员重视。据一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床研究证实，中药羔羊胃提取物维B₁₂对慢性萎缩性胃炎伴肠化生有一定的逆转作用。

1、肠上皮化生有效率

• 羔羊胃提取物维B₁₂ 胶囊对慢性萎缩性胃炎患者胃体小弯、胃角、胃窦小弯及胃窦大弯肠上皮化生的有效率高于对照组（P<0.05）

• 肠上皮化生有效率达到62.24%

各部位肠上皮化生有效率

2、肠上皮化生逆转率

• 羔羊胃提取物维B₁₂胶囊对慢性萎缩性胃炎患者胃体小弯、胃角、胃窦小弯及胃窦大弯肠上皮化生的逆转发生率高于对照组（P<0.05）

• 肠上皮化生逆转率达到47.86%

  
  

各部位肠上皮化生逆转发生率

三、随访与监测不可忽视

鉴于IM可显著增加胃癌发病风险，因此应对IM患者进行随访和监测，以便早期发现癌变。在胃癌低发地区，监测包括IM在内的胃癌癌前病变能有效提高胃癌早诊率；在胃癌高发地区，长期随访并监测IM能显著延长胃癌患者的生存时间。建议患者定期复查胃镜和胃黏膜活检，一旦发现胃黏膜病变进展至高级别上皮内瘤变或早期胃癌， 应及时给予治疗措施。

结语

IM是胃癌发生之前的重要关口，由于IM是胃癌常见的癌前病变，阻止或逆转IM进展将能有效降低胃癌发生率。接下来，一方面，通过规范化的临床试验进一步开发和验证临床上可有效逆转IM的新药（如羔羊胃提取物维B₁₂）；另一方面，加大加强科研力度、阐明IM发生及其癌变机制以指导临床上精准找到干预IM发生和进展的靶点，这对于降低胃癌发生率具有重要意义。

参考文献（滑动可查看全部）

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