翻译：苏明连 刘兴会 陈锰
单位：四川大学华西第二医院 产科
参考文献：Gregg et al. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med. 2016 Oct;18(10):1056-65.
自2013年美国遗传学和基因组学学会（ACMG）首次发表声明以来，应用细胞游离DNA的无创产前筛查（NIPS）已经被快速整合进入产前检查体系。新的证据强烈推荐在不同年龄段的非肥胖妇女中，妊娠9-10周以后，NIPS可以取代针对Patau综合征，Edwards综合征，和Down综合征的传统筛查。进行NIPS前的咨询至关重要，但咨询需要超出Patau综合征，Edwards综合征，和Down综合征这三个综合征的范围。鉴于目前没有其他的筛查方法，应用NIPS筛查性染色体非整倍体及有临床意义的拷贝数变异（CNVs）越来越常见。
本声明强调所有的遗传学筛查都存在残余风险。需要重点强调的是NIPS不是针对患者的筛查；在临床上不用于单基因病的筛查；不用于预测晚期妊娠并发症；也不能筛查开放性神经管缺陷，故仍然应在妊娠15-20周时检测母亲血清甲胎蛋白以筛查开放性神经管缺陷。NIPS无法取代常规得胎儿解剖学超声筛查。
NIPS临床实践：基因检测是一个多方面的临床过程
在妊娠期进行基因检测或者筛查，是出于向患者提供信息便于他们优化妊娠结局的目的。遗传学咨询贯穿了基因检测或筛查的整个主题，咨询的核心是建立患者的偏好和期望。患者的信息偏好对在产检中使用NIPS起重要作用。ACMG推荐：检测前的咨询，应当充分告知患者能够（例如非整倍体，易位，微缺失和微重复）和不能够被识别（例如单基因疾病）的异常类型，以及检测的缺点，以便优化患者不依赖筛查方法的决策。检测实验室应当与公共健康组织，政策制定者和私人支付方合作，使得NIPS，包括检测前、检测后教育和咨询，对所有妊娠妇女可及。允许患者根据个人目的和偏好选择胎儿染色体非整倍体和/或基因变异的诊断和筛查方法。告知所有妊娠期妇女诊断性检查（CVS或者羊膜穿刺术）是检测染色体异常和有临床意义的CNVs的选择之一。
NIPS的应用
1.告知所有妊娠期妇女，筛查传统的染色体非整倍体（包括Patau综合征，Edwards综合征，和Down综合征），NIPS是最敏感的方法。不推荐NIPS用于除Patau综合征，Edwards综合征和Down综合征之外的其他常染色体非整倍体筛查。
2.应告知患者NIPS可扩展用于筛查性染色体非整倍体的可能性以及性染色体非整倍体筛查假阳性概率增加和假阳性的原因。但检测提供者应当努力打消患者无临床适应症的、单纯希望鉴别胎儿生物学性别而进行性染色体非整倍体筛查的想法。
3.ACMG推荐在以下情况，可以将NIPS扩展为筛查临床相关的CNVs的可能性：产科保健提供者应当同患者就选择产前筛查而非诊断性检测（比如CVS或者羊膜穿刺术）和产前筛查获得最大的基因组学信息的愿望进行商谈；应当告知患者，相比于仅应用NIPS进行染色体非整倍体筛查，应用NIPS检测CNVs的结果假阳性和假阴性概率更高。 ACMG不推荐NIPS用于筛查全基因组学范围的CNVs。如果希望获取这一结果，推荐进行染色体微阵列（CMA）诊断性检测（绒毛活检或羊膜腔穿刺）。
NIPS结果解释和管理
1.一旦NIPS提示高风险时（包括传统非整倍体畸形高风险、性染色体非整倍体高风险和拷贝数变异高风险），建议患者咨询专业的遗传学医师。当NIPS提示阳性结果时，应当建议患者行诊断性检测。以及以易于理解的方式，给患者提供准确的，无偏移的最新信息，对准父母进行相关情况的教育。
2.检测失败
现有的数据表明，NIPS要获得可靠的结果要求细胞游离的胎儿DNA下限约为4%，且妊娠20周以前，细胞游离的胎儿DNA比例每周增加＜0.1%。因此，ACMG建议，如果在一定孕周范围内，因为细胞游离的胎儿DNA比例过低导致的NIPS检测失败，应当进行诊断性检测。重复的采血进行NIPS是不恰当的。对于显著肥胖的妊娠期妇女，应当提供除NIPS之外的染色体非整倍体筛查。所有的检测实验室应当在NIPS报告中提供清晰明白的外周血中细胞游离的胎儿DNA比例。并应当建立和监测外周血中细胞游离的胎儿DNA比例的分析效度和临床效度。所有的实验室应当在NIPS报告中详细说明检测失败的原因。
单核苷酸多态性（SNP）或微阵列技术要求母亲和胎儿基因组学有充分的杂合性，才能用于分析遗传平衡和拷贝数。因此，母亲与胎儿基因组学的纯合长片段将导致该区域的拷贝数变异无法被检测。除阻碍遗传平衡的解释外，单一染色体上的纯合长片段可能暗示其为单亲二倍体（UPD），散在于多条染色体上的纯合长片段可能暗示亲代存在血缘关系。ACMG推荐：告知患者，UPD或者亲代存在血缘关系引起的纯合长片段可能导致NIPS失败。对于怀疑因UPD或者亲代存在血缘关系引起的检测失败，建议咨询遗传学医师，并行CMA诊断性检测。
3.非预期的结果
告知患者确诊母亲遗传不平衡的可能性，这种可能性有赖于具体的方法。建议患者向遗传学医师咨询。如果患者曾接受过男性或者不知生物学性别的供体的骨髓或器官移植，应进行除NIPS以外的染色体非整倍体筛查。如果母亲在NIPS采血前的4周内接受过输血，胎儿生物学性别不一致的可能性应当被讨论。
开展NIPS实验室资质
检测实验室应当在宣传材料和实验室结果报告中提供疾病的检测率（DR）,特异性（SPEC）,阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），这些易懂的和阐述清晰的指标，以帮助患者及检测提供者进行决策和解读结果。检测实验室如果无法报告传统染色体非整倍体（Patau综合征，Edwards综合征和Down综合征），性染色体非整倍体和CNVs筛查的DR,SPEC，PPV，NPV则不应该提供筛查服务。ACMG推荐，一旦报告阳性结果，检测提供者应结合具体实验室的DR和SPEC，使用在线计算器获得患者特异性的PPV。如果缺乏相关的临床信息，应该提供人群特异性的PPV。如果患者特异性的PPV和人群特异性的PPV都无法获得时，实验室应该提供通过模型获得的PPV。
特殊事项
多胎妊娠和/或者供卵：对于多胎妊娠和/或者供卵，在选择NIPS作为筛查手段之前，应当联系实验室询问检测效度。
四川大学华西第二医院产科主任
博士生导师、主任医师
中华医学会围产医学分会候任主任委员
中华医学会妇产科分会产科学组副组长、四川省学术和技术带头人及有突出贡献的优秀专家、四川省医学会围产医学专委会前任及候任主任委员、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会妊娠期疾病与出生缺陷防控专业学组组长、中华医学会妊娠期高血压疾病学组委员、中华医学会新生儿复苏学组委员等；兼任《实用妇产科杂志》、《中华妇幼临床医学杂志（电子版）》、《妇产与遗传（电子版）》副主编；《中国实用妇科与产科杂志》常务编委、《中华妇产科杂志》、《中华围产医学杂志》等杂志编委。
产科工作30年，具有丰富的临床经验和临床科研能力，尤其对产科疑难、危重疾病的诊断、治疗、手术技术等具有丰富的经验和临床科研能力；对产科危重症及胎儿宫内发育、孕期营养和体重管理等有深入的研究。执笔撰写了中国《产后出血预防与处理指南（草案）》（2009年）及《产后出血预防与处理指南（2014）》，并参与撰写21项产科指南及卫生部行业规范。
主持国家十五攻关子课题、国家自然科学基金等国家级、省部级30余项科研课题，在国内外学术期刊发表论文240篇，其中SCI、Medline 72篇，获全国妇幼健康科学技术奖1项、四川省科技进步奖2项、中华预防医学会科学技术二等奖1项及成都市科技进步奖2项。主编《难产》、《实用产科手术学》等10部；参编专著23部。培养硕士、博士研究生30余名。
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