文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(04): 359-362
作者：关海霞
一、PTMC观察策略提出的依据
支持对PTMC进行观察的学者主要基于下述理由：(1)尸检中PTMC的检出率高达2.3%～5.2%；应用超声联合细针穿刺细胞学(FNAC)筛查30岁以上女性，PTMC检出率高达3.5%[5]。而实际上，临床显性PTC的发病率仅有1/10 000，这一数字与尸检和筛查得到的患病率相距甚远，提示可能存在大量的临床无害性PTMC。(2)近年来PTMC增长的主要原因之一来自于影像学检查手段的进步和普遍应用，这使得原本可能与患者相安无事的无害性PTMC被检出，对这部分PTMC一概采取传统PTC的治疗手段，可能是'过度治疗' [1,2,3]。(3)根据对美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库1998～2010年术后PTMC患者数据的分析显示，其生存率甚至略高于普通人群[6]；日本学者对2 070例PTMC患者术后随访35年，仅3.5%的患者复发，原发灶无外侵、无临床淋巴结转移者，术后复发的几率甚微[7]，提示对这部分PTMC而言，手术治疗进一步改善预后的空间不大。(4)研究显示延迟诊断的PTMC(延迟中位数52个月)，5年无进展率高达96%[8]，这也凸显出PTMC的惰性进展特点，因此手术可能并非急迫所需，有给予观察的余地。
二、PTMC观察策略的临床实践数据
1993年，日本库马医院(Kuma Hospital)的宫内昭教授等注意到部分PTMC的临床惰性，首先提出用随访观察策略替代立即手术。10年后，他们发表了国际上第1篇PTMC患者随访观察结果的论文[9]，文中报道：1993年至2001年的8年间，732例经FNA确诊的PTMC患者中，有162例'低危' (定义为：病灶不贴近气管和喉返神经、无甲状腺外侵袭、FNA病理学未提示高危病理亚型，并且超声检查未见侧颈区内存在高度可疑或经FNA确诊的转移淋巴结)PTMC患者选择接受每隔6～12个月的超声随访观察。在平均(46.5±21.5)个月的随访期内，>70%的患者病灶未增长(≥2 mm)，10.2%病灶增大至1 cm以上，1.2%出现双侧淋巴结转移。56例患者在随访过程中转换为手术方案，其中47例转换治疗方案的原因为患者意愿改变或伴发的良性甲状腺结节增大。对立即手术的570例患者和随访期间手术的56例患者进行临床病理特征的汇总分析，术后病理证实的多病灶占42.8%(术前发现率仅为47%)、淋巴结转移率为50.5%、侧颈区淋巴结转移率44.5%(术前超声仅发现141例中的55例)。手术患者术后5年和8年的复发率分别为2.7%和5.0%，均为局部或颈部淋巴结转移，未发生远处转移和死亡。这项开创性研究提供了低危PTMC的自然病程特点，即它们较少进展为临床显性疾病；尽管术后病理提示较高比例的PTMC为多病灶或伴淋巴结转移(pN1)，但观察策略对于未表现出临床进展的低危PTMC而言，仍是不影响预后的合理选择。
受到上述结果的鼓舞，在库马医院内，医生向低危PTMC患者同时介绍随访观察和立即手术两种策略供患者选择。至2015年，已有1 519例患者选择接受观察，最长随访时间已达22年。经验总结发现[4,10,11]，观察期内，仅8%的患者出现肿瘤增大(定义为生长≥3 mm)、4%表现出临床淋巴结转移(cN1)的证据；对观察期间出现新发侧颈区cN1者，行全切加中央区和侧颈区淋巴结清扫；出现临床进展迹象[如肿瘤增大和(或)出现cN1]时再行手术，术后复发、转移发生率与立即手术组无明显差异；<40岁患者观察期间肿瘤增大的风险较高，但等待到观察过程中出现肿瘤临床进展时再行手术治疗也为时不晚；>60岁的老年低危PTMC患者是最佳的随访观察对象；家族史和多病灶并非肿瘤进展的危险因素；妊娠对低危PTMC的进展没有明显促进作用[12]。此外，在51例接受观察的低危PTMC患者中，施行了观察期间的TSH抑制治疗，结果提示其似有对肿瘤进展的抑制作用趋势，但未达统计学意义。而且，观察策略避免了发生手术并发症的风险[13]。随着PTMC观察经验的累积，1993～2001年、2002～2004年和2005～2013年3个时间段内，在库马医院立即手术(包括非低危PTMC和选择手术策略的低危PTMC)的患者和监测观察的低危PTMC患者的数量比分别为408∶162、307∶178和974∶1 179，提示越来越多的日本患者接受了这种新理念[4]。
日本癌症研究院医院是另一个较早开展低危PTMC观察的医疗中心，起始于1995年，至2013年共计384例患者的480个病灶接受了观察。结果显示：低危PTMC观察5年和10年时病灶增大超过3 mm的发生率分别为6.3%和7.3%，发现cN1者不到1%；基线TSH水平与观察随访期中病灶大小改变无明显关系；50岁以下者病灶增大的风险有增加趋势；粗大钙化或边缘钙化的病灶，观察期间增大的风险低于无钙化和微小钙化者[14,15,16]。他们得到了与库马医院相似的结论，即对低危PTMC可行动态观察，观察过程中出现病灶增大或新发cN1时再行手术治疗不影响患者预后。
继日本之后，美国学者Tuttle和Brito等也开展了随访观察PTMC的尝试。2016年9月的美国甲状腺年会上，他们报道了296例低危PTC患者(其中78%为低危PTMC)中位随访20个月的结果：96%的患者病情无进展，仍处于观察中；2.6%的患者肿瘤增大超过3 cm，尚无人新发临床淋巴结转移；接受手术者，术中未发现淋巴结转移(但需注意：该院甲状腺癌手术不常规进行中央区淋巴结清扫，一定程度上可能漏诊淋巴结转移！)[17]。不过，美国患者中有意愿选择观察策略的患者比例远低于库马医院。
三、现有的指南和共识对PTMC观察策略的建议
基于日本国内得到的研究结果，2010年日本内分泌外科医师协会和日本甲状腺外科学会出版的日本甲状腺肿瘤诊治指南中，认可'观察是低危PTMC的处理方案之一' [18]。
在美国甲状腺学会2015版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治诊治指南中》，将需要FNAC检查的结节最大径线的最低值由0.5 cm提高至1 cm；而1 cm以下的超声可疑结节，如无甲状腺外侵犯或超声可疑淋巴结，不推荐FNAC，可行密切的超声随访；对于极低危癌(如无临床显性转移或局部侵袭且细胞学未提示高危亚型的PTMC)，可考虑以监测策略作为立即手术之外的另一选择[19]。
2016年，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会发布了《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》，这也是国际上首个专门针对PTMC的专家共识。其中推荐'对于低危因素的PTMC患者，严格选择指征并充分结合患者意愿，可考虑密切观察随访：(1)非病理学高危亚型；(2)肿瘤直径≤5 mm；(3)肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯；(4)无淋巴结或远处转移证据；(5)无甲状腺癌家族史；(6)无青少年或童年时期颈部放射暴露史；(7)患者心理压力不大能积极配合。满足以上全部条件的患者可建议密切观察(同时具备1～6属于低危PTMC)[20]。'
四、对PTMC观察策略的误解
对于上述的'微小癌观察'策略，目前有3个常见的误解。第一，认为观察策略适用于所有PTMC患者。尽管相当比例的PTMC具有惰性进展的自然病程，但微小癌和低危癌并不能完全等同，尸检或病理意外发现的微小癌与临床发现的微小癌存在生物学特征和预后差异[21,22]，PTMC也可能是具较强恶性侵袭潜能癌的早期阶段。从上述的临床实践证据和指南共识推荐可以看出，仅有符合一系列限定条件的临床低危PTMC才可被考虑观察。第二，认为观察策略是无任何干预的观望。观察PTMC不是被动地等待，而应对符合条件的低危患者进行以颈部超声检查为主的定期监测，必要时对可疑颈部淋巴结进行FNAC和FNA穿刺针洗脱液甲状腺球蛋白测定[23]，以便评估PTMC是否发生有意义的临床进展。因此，将'观察'称为'积极监测(active surveillance)'更为恰当。第三，认为观察策略和手术策略是完全对立的。接受观察的PTMC患者并非不再需要手术，当出现疾病临床进展时、或是患者改变意愿时，应及时转换治疗方案。
五、PTMC观察策略面临的挑战
首先，PTMC，即便是所谓'过度诊断'的PTMC，并非'误诊' ，本质上仍然是甲状腺癌。在目前缺乏准确的手段区分可能永生惰性的'静息癌'和具有侵袭潜能的'早期癌'的情况下，观察策略难以被一线临床医生很快信服和接受。
第二，目前甲状腺癌'预后良好'主要是指死亡率低，且结论绝大多数来自于传统治疗方案，即手术、RAI和TSH抑制治疗的组合。但如果从淋巴结转移率、复发或腺外侵袭等角度考虑，PTMC的预后并非一概乐观；而且纵然经过手术，数据显示美国1988～2007年间2 cm以下的PTC仍导致了12.3%的甲状腺癌相关死亡[24]。如果仅对PTMC施行观察策略，目前难以预测它能否经得起时间的考验而重复出传统方案带来的良好结局。
第三，如何解决伦理学的进退两难是施行观察策略的障碍之一，包括：如何贯彻'患者为中心'的职业理念？群体中得到的结果如何应用到每个独立的患者？风险分层解决前，如何向患者解释将其暴露在可能的肿瘤进展风险中，特别是如何使患者接受即使发生淋巴结转移(pN1)也无碍于预后？如何看待与恶性肿瘤早诊早治原则的冲突(中国甲状腺癌5年生存率远低于美国，不能排除治疗起始较晚和治疗不彻底是其原因之一[25])?
第四，PTMC观察期间，随访间隔如何确定、随访指标应包括哪些，仍无统一意见。仅凭超声检查是否能够准确发现淋巴结转移，在分析肿瘤大小改变时如何对不同超声检查者间的差异进行校正，都是临床医生困惑所在。
第五，研究显示在欧美国家，与立即手术相比，观察策略一段时间内带来卫生经济学效益[26]，但并非总是成本效益更佳的策略[27]。众所周知，我国的医疗体制与欧美国家存在很大差异，各种诊疗策略在我国的卫生经济学究竟孰优孰劣缺乏数据。
第六，日本推出的观察策略有着高水平医疗团队、高质量术前评估、良好患者素质与和谐医疗环境等人文、伦理、社会背景的支持和保障。而在我国，目前有着特殊的国情，例如患者普遍缺乏医学常识、就诊的随意性和自由度大，各医疗机构水平参差不齐，欠缺甲状腺癌多学科管理经验，医生对医疗纠纷顾虑重重等。因此，PTMC观察策略施行与否必须兼顾这样的国情背景。
最后，临床医生面临的是患者，而非单纯的疾病，患者面临PTMC时的心理变化和承受能力，也是能否施行观察策略的重要决定因素之一；而且，PTMC观察期间，如果缺乏对患者必要的心理支持和辅导，也将影响患者的生活质量，进而影响该策略的持续和效果。
六、本领域的展望
面对着'爆发'的PTMC和其不同于其他恶性肿瘤的生物学特性，在决定到底如何诊治时，我们应当秉承医学的伦理学基础，即患者利益至上，不断优化诊治策略。应该肯定，PTMC观察策略的提出，是一种积极的努力和尝试，为医患双方提供了PTMC诊治的新思路。不过，鉴于目前本领域尚存许多未知及疑惑，我们仍需审慎思考这一策略的推广方式。我们需要认识到，准确、动态的风险分层是真正实现PTMC合理诊治的关键。因此，要继续设计科学、严谨的研究，探讨术前危险分层和预后评估的分子标记物和其他客观指标，以利于明辨那些可能适合观察策略的PTMC患者。结合已获得的临床数据，与低危PTMC患者共同讨论可供选择的治疗方案，尊重患者的选择[27,28,29]；对于有意愿接受观察的PTMC患者，笃行规范化的临床实践模式，按照伦理学要求设定知情同意、随访方案，建立多学科合作的随访团队，积累适合于中国国情的随访观察经验和路径，并重视给予患者提供心理辅导和支持。
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