共同发布
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2023年2月 第39卷 第2期
作者姓名：连岩1，王谢桐 1，2
摘要及关键词
1 硫酸镁对早产儿神经保护作用的机制
在中枢神经系统中，镁是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asoartic acid，NMDA）谷氨酸受体的非竞争性阻滞剂，调节钙的内流。硫酸镁对早产儿神经保护作用，可能的作用机制为：（1）通过稳定胎儿血压和脑血流量来稳定胎儿脑循环。（2）通过稳定神经元膜和阻断谷氨酸等兴奋性神经递质来预防兴奋性脑损伤。（3）通过抗氧化效应避免氧化应激损伤。（4）通过抗炎作用防止炎症损伤。
2 硫酸镁用于早产儿神经保护的相关研究
1995年Nelson等［1］首次报道：宫内曾暴露于硫酸镁组的幼儿脑瘫发生率比宫内未暴露于硫酸镁组的幼儿下降86%，提示硫酸镁对早产极低出生体重儿脑神经具有保护作用。
目前，硫酸镁的神经保护作用的证据是基于随机对照试验和这些试验的Meta分析数据。3项针对性研究硫酸镁脑保护的大样本随机对照试验：ACTOMgSO4（Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulfate）试验［2］、BEAM（Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate）试验［3］以及PREMAG试验［4］；2项仅部分涉及硫酸镁和脑瘫之间关系的研究：Mittendorf等［5］的研究及Magpie试验［6］。多项Meta分析评估了使用硫酸镁对有早产风险者胎儿的神经保护作用［7-9］，最具代表性的是2009年Doyle等［7］的Cochrane系统评价，Meta分析包括以上5项随机试验，共纳入6145例新生儿，其中1493例为早产儿，系统评价了宫内硫酸镁暴露与早产儿脑瘫以及围产儿死亡风险的相关性。结果表明，与安慰剂或空白对照组相比，宫内硫酸镁暴露可以使早产儿脑瘫相对风险降低32% （RR=0.68，95%CI 0.54～0.87），绝对风险从5%降低至3.4%，降低了1.6%［9］。对各亚组进行分析，产前应用硫酸镁可降低中-重度脑瘫发生率（RR=0.64，95%CI 0.44～0.92）；也能显著降低运动障碍的发生率（RR=0.60，95%CI 0.43～0.83），但并不能降低其他神经功能障碍的发生率。产前应用硫酸镁对早产儿的脑保护作用与孕周相关［10］，硫酸镁暴露组的早产儿脑瘫发生风险分别为：＜28孕周早产儿发生脑瘫的RR=0.45（95%CI 0.23～0.87），预防1例脑瘫发生需要产前硫酸镁治疗病例数（number needed to treat，NNT）为30；＜30孕周的RR=0.70（95%CI 0.49～0.99），NNT为56；＜32孕周RR=0.69（95%CI 0.52～0.91），NNT为56；＜34孕周RR=0.68（95%CI 0.54～0.87），NNT为63。
产前应用硫酸镁对胎儿及婴儿总死亡率（包括死胎率及校正年龄2岁内婴儿死亡率）没有明显影响（RR=1.01，95%CI 0.89～1.14）；整合分析围产儿死亡和脑瘫的发生风险，也未发现产前硫酸镁治疗的有效性（RR=0.94，95%CI 0.78～1.12）［4］。除了对早产儿脑瘫的影响之外，产前应用硫酸镁并不能降低早产儿失明、耳聋和发育迟缓等风险，也不能减少5min Apgar评分＜7分、脑室内出血、脑室周围白质软化、新生儿惊厥或需要持续的呼吸支持的风险。上述随机对照试验中仅1项（ACTOMgSO4）［2］报道了预防性应用硫酸镁后的远期结局，并未发现长期益处，在硫酸镁暴露与未暴露的妊娠中，后代学龄期的脑瘫、运动功能异常以及其他神经系统、认知和行为异常结局发生率没有显著差异，但使用硫酸镁有改善生存率的趋势（RR=0.80，95%CI 0.62～1.03）。在3项大型随机对照试验中，患者人群和研究方案存在显著差异，因此，在得出关于远期结局的明确结论之前，还需要来自其他试验的远期结局数据。
3 产前应用硫酸镁对早产儿神经保护的
临床实践建议
不同国家的多个相关指南均推荐产前应用硫酸镁保护胎儿神经发育，减少脑瘫和脑瘫严重程度。但是，尚未明确可带来最佳神经保护效应的硫酸镁精确剂量、持续使用时间和给药时机、是否再次治疗以及双胎多胎是否适用的临床问题。
3.1 适用人群 对硫酸镁神经保护的随机对照试验，涵盖了所有早产类型，ACTO MgSO4和PREMAG试验中，有63%～88%的孕妇发生早产临产［2，4］；而在BEAM试验中，85%的孕妇足月前胎膜早破［3］。MgSO4对自发性和医源性早产的胎儿均有神经保护作用，各亚组［包括子痫前期、自发性早产、未足月胎膜早破（PPROM）、绒毛膜羊膜炎和产前出血］的治疗效果没有明显差异。由于受试者之间的显著异质性，无法确定因某特定早产亚型而发生早产的胎儿较其他亚型可能获益更多。因此，24h内存在早产高风险的妊娠，包括未足月胎膜早破、胎膜完整的早产临产、胎儿或母体指征所致的计划性早产，均建议使用硫酸镁进行胎儿神经保护。
3.2 适用孕周 使用硫酸镁进行神经保护的适用孕周，尚无高质量循证医学证据。
对于接受硫酸镁治疗预防早产儿脑瘫的孕周上限和下限，随机对照试验的结论并不一致。随机对照试验的大部分数据是妊娠24～32周之间。脑瘫风险与胎龄呈负相关，因此，治疗孕周越早，治疗的绝对风险差异可能更大。相应地，需要治疗的人数NNT越少。按孕周分层的Meta分析中：＜32～34孕周与＜30孕周相比，获益相似［11］。在＜32～34孕周组和＜30孕周组，预防1例脑瘫发生需要产前硫酸镁治疗病例数分别为56例和46例。虽然有一项前瞻性观察研究纳入了最早妊娠22周的孕妇，但关于硫酸镁神经保护的随机对照试验均不包括妊娠＜24孕周的孕妇。硫酸镁对足月胎儿的神经保护作用的潜在价值尚不清楚。
2010年澳大利亚国家临床实践指南（Australian National Clinical Practice Guidelines）发布的关于产前使用硫酸镁对胎儿脑神经保护作用的指南：以24～30孕周为界限。2015年，世界卫生组织关于改善早产儿结局的干预措施推荐中建议在＜32孕周使用硫酸镁行胎儿神经保护。2019 年加拿大妇产科医师协会（SOGC）指南［12］建议从胎儿具有存活能力至33+6孕周之间即将分娩的孕妇，均应考虑产前使用硫酸镁以达到胎儿神经保护的目的。国际妇产科联盟（FIGO）2021［13］关于使用硫酸镁对早产儿神经保护的实践建议，对于在有生机孕周（即可以存活的最小孕周，根据不同地域医疗机构的救治能力而定）至30孕周有早产风险的孕妇，建议使用MgSO4保护胎儿神经。对于＜32～34孕周有早产风险的孕妇，可以考虑使用硫酸镁保护胎儿神经。
3.3 用药时机 应在分娩前24h内启用硫酸镁治疗。
产妇产前30min输注硫酸镁，新生儿体内硫酸镁浓度可以在24h内升高，这表明硫酸镁在开始输注后，可以迅速穿过胎盘到达胎儿体内。分娩前24h内使用硫酸镁可以显著降低新生儿死亡或脑瘫风险（RR=0.81，95%CI 0.68～0.97）［13］。研究报道，与分娩前＞12h停止使用硫酸镁相比，分娩前12h内使用硫酸镁使脑瘫概率降低，这表明适当的孕妇选择和单一疗程治疗时机很重要［14］。BEAM试验的一项二次分析发现，在宫内硫酸镁持续暴露＜12h、12～18h或＞18h的新生儿中，脑瘫发生率或新生儿死亡率无差异［3］。尚不明确安全有效暴露（即达到神经保护作用）的上限。
2019年 SOGC 指南［12］推荐的用药时机为：即将早产（≤33+6孕周）的女性。其中“即将早产”至少包含以下1种情况：（1）子宫颈扩张≥4 cm，伴或不伴未足月临产前胎膜早破。（2）胎儿或母体指征所致的计划性早产。对于因胎儿或母体因素导致的计划性早产，推荐尽可能在接近分娩前4h 使用硫酸镁。FIGO（2021）建议，如果距离计划或预计分娩时间不足4h，也应使用硫酸镁，因为在此时间段内使用仍然可能受益。新生儿出生后应停用硫酸镁，对于早产不再即将发生或已使用24h 最大剂量的孕妇应停用硫酸镁，同时已进入第二产程时也应停用硫酸镁。如果因母胎状况而需要紧急分娩或迅速分娩，不应为了使用硫酸镁而延迟分娩。
3.4 给药方案 ACTOMgSO4研究硫酸镁首剂4g，以后1g/h静脉维持，最长不超过24h；BEAM研究硫酸镁首剂6g，以后2g/h静脉维持，最长不超过12h；PREMAG研究硫酸镁单次剂量4g，不用维持剂量。相关研究和指南推荐的给药方案，主流观点有2种：一种是硫酸镁首负荷4g，20～30min内静脉输注，后续1g/h维持直至分娩或24h，不主张重复使用；另一种是首负荷6g，20～30min内静脉输注，后续2g/h维持直至分娩或持续12h，中断治疗6h及以上可重复使用负荷量加维持量，中断治疗6h以内重复维持量［15］。
尚不明确硫酸镁和脑神经保护之间是否存在剂量关系，从理论上讲，根据具体剂量/暴露情况，硫酸镁可能对胎儿既有神经保护作用，又有毒性作用，使新生儿受益且避免潜在危害的最佳孕妇负荷剂量和维持剂量，相关数据有限。Meta分析显示：4g的MgSO4负荷量可以使孕妇获益，因此最低有效方案更多被推荐于临床实践：硫酸镁首负荷4g，20～30min内静脉输注，后续1g/h维持直至分娩或24h，无需监测血清镁离子浓度［13］。
3.5 再次治疗 在评估硫酸镁神经保护作用的试验中，只有BEAM试验允许再次治疗：对于初次硫酸镁治疗已中断＞6h，妊娠＜34周，又即将分娩的孕妇再次使用全剂量硫酸镁［3］。初始疗程后未分娩的妊娠从再次用药中获益的数据有限，故目前并不推荐重复使用硫酸镁。
3.6 硫酸镁用药监测 硫酸镁可以使外周血管扩张进而导致面红、潮热。大剂量硫酸镁的使用还可以诱发恶心、呕吐、头疼、震颤，罕见情况下发生肺水肿。而过量硫酸镁的使用有可能抑制孕妇心血管及神经系统。基于随机对照试验进行的Meta分析，未发现产前使用硫酸镁与新生儿不良预后有关的证据［9］。然而，一项对胎龄＜25周早产儿的研究显示，不用硫酸镁和应用硫酸镁发生自发性肠穿孔的比例分别为12.9%和30.4%（P=0.03）［16］。
硫酸镁禁用于重症肌无力孕妇，以防促发重度肌无力危象；慎用于心肌受损或心脏传导缺陷、肾功能受损，血清肌酐＞1.0mg/dL（88.4μmol/L）者。
所有孕妇均应密切监测尿量和深部腱反射。当存在膝反射（反射消失是高镁血症的首发表现）、呼吸超过12次/min、尿量超过100mL/4h，才能继续进行维持治疗。FIGO（2021）建议，硫酸镁使用过程中定期监测毒性反应，每4h记录生命体征（血压、脉搏、呼吸频率、深部腱反射如：膝反射）。
3.7 双胎及多胎妊娠早产中硫酸镁的使用 硫酸镁用于双胎早产的临床研究报道较少，鉴于硫酸镁作用的药理机制，对于双胎妊娠早产儿神经系统可能也具有一定的保护作用。美国妇产科医师学会（ACOG）2021年“多胎妊娠：双胞胎、三胞胎及更多胞胎的实践指南”（No.231）建议：如果预计在32孕周前分娩，使用硫酸镁可以降低存活胎儿脑瘫的严重程度和风险，而不需考虑胎儿数量［8］。
3.8 胎儿生长受限（FGR）早产中硫酸镁的使用 Cochrane系统评价认为硫酸镁对早产高风险的孕妇具有神经保护作用，并且，不论早产原因如何，均有显著的益处［7］。Mg2+能抑制FGR早产儿产生炎症因子和趋化因子，具有舒张血管、改善子宫血流的作用。Gano等［17］回顾性总结了＜33孕周FGR早产儿的头颅磁共振检查，发现产前使用硫酸镁与新生儿小脑出血风险降低有显著的相关性。2019 ACOG推荐：FGR如果在＜32孕周分娩，应使用硫酸镁保护胎儿和新生儿的神经（推荐等级：A）。
4 早产临产孕妇的宫缩抑制剂选择
硫酸镁作为宫缩抑制剂存在争议，不推荐用于抑制宫缩的维持治疗。
硫酸镁与β肾上腺素能受体激动剂或钙通道阻滞剂同时使用时，母体并发症明显增加。钙通道阻滞剂和硫酸镁联合使用的数据很少，然而，病例报告显示，症状性低钙血症、低血压和心脏抑制的风险增加［18］。因此，应选择最有效且副反应最小的药物。对于妊娠＜32周且需要保胎的孕妇，在使用硫酸镁进行胎儿神经保护时，使用吲哚美辛抑制宫缩。
如上所述，虽然现有证据支持硫酸镁在早产中的应用，但是，鉴于目前研究的局限性以及缺乏远期随访证据，还是需要更多的设计良好的RCT研究提供支持。例如硫酸镁宫内暴露的最佳有效剂量、时限、孕周以及是否需要重复治疗等，也需要更加充分的证据提供支持，以更好地指导临床实践。
参考文献 略
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