2015版美国甲状腺协会指南cN0甲状腺
乳头状癌手术方案合理性分析
刘 文，程若川，苏艳军，刁 畅，钱 军，张建明，马云海
中国实用外科杂志2017,37(5):568-571
目的 结合单中心数据讨论2015版美国甲状腺协会（ATA）指南推荐手术方案的合理性。方法 回顾性分析2007年1月至2016年6月昆明医科大学第一附属医院甲状腺诊治中心收治的初次手术（甲状腺切除+常规中央区淋巴结清扫）的2745例cN0甲状腺乳头状癌（PTC）病人的临床资料，分析各侵袭性表现与肿瘤直径关系。结果 单因素分析显示，中央区淋巴结转移（P<><><0.001）、不良病理亚型（p=0.027）均与肿瘤直径相关。侵袭性表现组与无侵袭性表现组［（1.00±0.02）cm vs.="">P=0.001］、中央区淋巴结阳性组与阴性组［（1.01±0.02）cm vs. （0.88±0.02）cm，P<0.001］的肿瘤直径差异有统计学意义。结论 ="" 2015版ata指南中关于对大部分直径≤1="" cm结节不常规推荐评估，1～4="">
作者单位：昆明医科大学第一附属医院甲状腺疾病诊治中心，云南昆明 650032
通信作者：程若川，E-mail：cruochuan@foxmail.com
美国甲状腺协会（ATA）于2015年发布了新版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》（以下简称为2015版指南），并在手术适应证和手术方案等方面进行了修订［1-2］。同美国2009版指南［2］和我国指南［3］相比，2015版指南对外科治疗的推荐方案更趋于保守。对于大部分直径<1 cm结节不常规推荐评估，1.0～4.0="" cm的cn0病人不常规推荐全或近全甲状腺切除，不推荐对t1、t2和cn0病人行预防性中央区淋巴结清扫（prophylactic="" central="" lymph="" node="">
1.1 一般资料 回顾性分析2007年1月至2016年6月昆明医科大学第一附属医院甲状腺诊治中心连续收治的初次手术的3553例PTC病人的临床资料。纳入标准：（1）既往无头颈部手术、放射史及一级亲属甲状腺癌病史。（2）无其他恶性肿瘤病史。（3）术后病理学检查诊断为PTC。（4）未合并其他类型甲状腺癌。（5）行甲状腺及颈部淋巴结高分辨率超声检查且资料保存完整。（6）术前查体、影像学检查、细针穿刺活检（FNAB）等提示为cN0，且未提示腺外浸润、不良病理学亚型等其他侵袭性表现。（7）术中未探及可疑腺外浸润和淋巴结转移。（8）手术方式均包含单侧或双侧PCND。排除病例：280例未行中央区淋巴结清扫（central lymph node dissection，CND），528例术前、术中提示侵袭性表现（cN1、腺外浸润、不良亚型）或家族性甲状腺癌病史。共2745例病人纳入研究。其中男性521例，女性2224例，男女比例约为1∶4；年龄（44.1±11.0）岁。本研究经昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审查批准（2016伦审L第40号）。
1.2 治疗方法 CND范围参照文献［2］和［4］的颈部淋巴结分区，上界为舌骨下缘，下界达胸骨上窝，外界为颈动脉鞘内侧，包括气管旁、气管前、喉前所有淋巴结及脂肪组织，2346例病人完成此手术；399例因病人意愿仅行病灶同侧PCND，包括同侧及气管前、喉前所有淋巴结及脂肪组织，内缘以对侧胸腺上方淋巴结滋养静脉为界。共94例病人接受了预防性侧颈区淋巴结清扫或改良根治术，其中包括全部14例结节直径>4.0 cm者。
1.3 资料采集 肿瘤直径、淋巴结转移、腺外浸润及病理亚型资料通过病理学检查报告采集，多灶癌取最大癌结节直径，不规则癌结节取最长径。病人超声检查资料由超声科提供，手术医师再次阅读图像共同完成诊断，如有意见分歧由经验丰富的超声科医生复查超声，对仍无法评估是否阳性的淋巴结行FNAB。手术及复读超声图像均由年手术量>100例的有经验的甲状腺外科医生完成［5］。将术后病理学检查报告显示pN1a、pN1b、腺外浸润和不良病理亚型的病人定义为有侵袭性表现，并根据其肿瘤直径细分为≤0.5 cm、>0.5~1.0 cm、>1.0~2.0 cm、>2.0~3.0 cm、>3.0~4.0 cm、>4.0 cm，分析探讨各组与PTC侵袭性表现相关性。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件包进行统计分析。计数资料比较采用χ2检验，正态分布计量资料比较采用两独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
在所有病人中，pN1a 938例，淋巴结转移发生率为34.2%；pN1b 51例，淋巴结转移发生率为1.9%；腺外浸润和不良病理亚型分别为177例（6.4%）和59例（2.1%）。不同直径分组病人的中央区淋巴结、侧颈区淋巴结、腺外浸润和不良病理亚型阳性率差异均有统计学意义（P<>
根据病理学检查结果是否有侵袭性表现和中央区淋巴结转移分组，侵袭性表现组结节直径为（1.00±0.02）cm，无侵袭性表现组直径为（0.91±0.02）cm，差异有统计学意义（t=3.197，P=0.001）；中央区淋巴结转移阳性组直径为（1.01±0.02）cm，阴性组直径为（0.88±0.02）cm，差异亦有统计学意义（t=4.832，P<>
根据2015版指南中复发风险分层，共324例不良病理亚型或镜下腺外浸润或淋巴结转移>5枚，符合中危组标准，肿瘤直径≤1.0 cm 132例、1.0~4.0 cm 183例、>4.0 cm 9例，分别占总数的6.9%、22.6%和64.3%；根据2009版指南和我国指南复发风险分层，1036例不良病理亚型或镜下腺外浸润或淋巴结转移，符合中危组标准，肿瘤直径≤1.0 cm 537例、1.0~4.0 cm 486例、>4.0 cm 13例，分别占总数的28.0%、60.0%和92.9%。无高危病例。
2015版指南相对较保守的手术方案推荐主要基于以下证据：（1）部分病人可因保留一侧腺叶而避免终生服药。（2）大量证据表明对术后诊断低危病人不必行131I 治疗及诊断性核素扫描。（3）两项前瞻性研究对结节直径≤
1.0 cm的低危病人长期密切观察，仅有1.5%和1.0%病人出现新发淋巴结转移，3.5%和7.0%病人出现肿瘤进展［6-7］。（4）对直径为 1.0～4.0 cm、cN0 的PTC，单侧叶切除与全切除相比远期存活率差异无统计学意义。（5）即使出现复发或难治性病灶，手术切除亦具有良好效果。（6）中央区淋巴结转移虽然使复发率增高但并不影响存活率［8-9］。本文结合2745例cN0病人的术后病理学检查结果对2015版指南推荐手术方案的焦点争议问题进行讨论。
3.1 甲状腺乳头状微小癌（PTMC）治疗方案 2015版指南推荐，除有辐射史、家族史和可疑淋巴结转移的病人外，≤1.0 cm的结节无须评估。世界卫生组织2010年将癌灶直径≤1.0 cm的PTC定义为微小癌。本研究中，直径≤0.5 cm组和>0.5~1.0 cm组病人中央区淋巴结转移发生率分别为18.9%和31.8%；而且，在直径≤0.1 cm的意外癌中，仍有3.6%（1/28）出现中央区淋巴结转移。可见，根据直径区分PTMC和PTC并不能完全代表其恶性程度。SEER（surveillance epidemiology and end resultsnational）数据库在1983—2006年共登记33 886例PTC，其中仅10 629例PTMC，占31.3%，其他直径>1.0 cm的PTC高达23 257例，占68.6%［10］。由此可见，在检查技术落后的年代，多数肿瘤在进展至直径更大时才被发现，其更具有侵袭性。
Ito等［6］的研究作为PTMC可采取观察的证据被2015版指南引用。该研究包含1235例病人，在随访5年和10年的结果中，全部病人中仅有5%和8%出现肿瘤进展（直径增大>3.0 mm），1.7%和3.8%的病人出现新发颈部淋巴结转移，结果证实，对于PTMC病人可采取密切观察。但Ito等［11］的另一项研究中590例PTMC病人行预防性颈淋巴结清扫，病理学检查淋巴结转移阳性者高达40.0%。PTMC病人常早期出现淋巴结转移，颈淋巴结转移发生率高达24.1%~64.1%［12］，而在中央区，超声检查诊断淋巴结转移敏感度仅为23.0%~38.0%［13-15］。病理学检查是诊断淋巴结转移的金标准，这也可解释两项研究淋巴结转移发生率的巨大差别。结合上述两项矛盾的研究结果，笔者认为1.7%~3.8%的淋巴结转移发生率仅为超声检查诊断结果，并不能代表真实的淋巴结转移情况。虽然大部分PTC预后良好、病程缓慢，但仍有部分PTC早期即有侵袭性表现甚至远处转移。如能对≤1.0 cm结节更加积极地密切观察或行细胞病理学检查，可更大限度地预防转移性PTC。虽然在尸检中大量隐匿性微小癌被检出，但目前的医疗水平尚无法区分“侵袭癌”和“静息癌”，所以目前笔者中心仍以积极治疗为原则。在缺少更有效的诊断方法情况下，推荐对大多数≤1.0 cm结节无须评估，这有悖于恶性肿瘤“早发现、早诊断、早治疗”的原则。
3.2 >1.0~4.0 cm PTC选择单侧腺叶切除是否达到根治范围 2015版指南认为对直径在>1.0~4.0 cm、cN0病人行单侧叶切除和全甲状腺切除，远期存活率差异无统计学意义，即使出现复发，切除手术亦可取得良好的疗效。但笔者仍对判断cN0的准确性及单侧切除能否达到根治目的持怀疑态度。PTC常出现腺内转移，多灶性是其显著特点之一，在甲状腺全切除病人中对侧意外癌结节并不少见。Kim等［16］对3296例病人的研究中双侧癌983例（29.8%），而肿瘤直径<4.0>
本研究中，癌灶直径>1.0～2.0 cm、>2.0~3.0 cm、>3.0~4.0 cm的病人术后中央区淋巴结转移发生率分别为50.6%、61.0%和74.2%，侧方淋巴结转移发生率为3.0%、12.3%、16.1%，腺外浸润发生率为10.7%、14.4%和9.7%，不良病理亚型发生率为4.3%、4.8%和6.5%。即使>1.0~4.0 cm的CN0病人中，侵袭性表现的比例仍>50%，分别有183例（22.6%）和486例（60.0%）符合2015版指南和2009版指南复发风险中危组标准。而对这部分病人至少应实施甲状腺全切除+CND，以达到根治目的和便于术后随访监测、131I治疗，如依据术前检查标准制定手术方案，则会导致大量病例癌残留。在缺乏敏感度更高的术前检查方法前，仅对>1~4 cm的cN0病人选择单侧腺叶切除，可能无法将此类病人甄别和达到根治目的，并不适用于所有PTC病人。本研究中，810例cN0病人中45例因笔者中心尚未实行规范化手术方案而行单侧腺叶切除，其他均行全或近全切除，结果证实，更彻底的手术方案选择更适合该组病人。笔者认为两版指南手术范围推荐的不同必将导致复发率的巨大差异。
3.3 PCND的必要性 淋巴结转移是PTC最主要的转移途径，多首先出现在中央区［17］，即使在PCND中，淋巴结转移发生率仍高达53%~65%［18］。颈淋巴结转移使PTC病人的TNM分期更晚并影响局部复发率［19-20］，可视为预后较差的重要预测因素［21］，但有研究认为其并不影响远期存活率［22］，而CND增加永久性并发症的风险则可能导致病人终生生活质量下降。据文献报道，在PTC病人中，中央区淋巴结复发占总复发例数的74.0%，而在PTMC中，中央区淋巴结复发占总复发例数的80.0%［23］。Wada等［24］研究发现，在PTMC中，治疗性CND和PCND组中央区淋巴结转移发生率为95.8%和60.9%，而两组淋巴结复发率为16.7%和 0.4%，两组均有较高的中央区淋巴结转移发生率，但PCND可获得更低的淋巴结复发率。本研究中央区淋巴结转移发生率达34.2%，低于文献报道，但>1.0~4.0 cm组中央区淋巴结转移发生率均>50%，如未行PCND可能短期内即出现复发，而须实施二次手术，更增加喉返神经和甲状旁腺损伤的可能。虽然CND涉及更复杂的解剖，增加了手术难度，但多项研究显示有经验的外科医师完成清扫后的并发症发生率未明显增高［25-27］。尽管并非全部PTC均出现中央区淋巴结转移，但对于本研究中34.2%的中央区淋巴结转移病人，可能出现的短期内复发必将对其造成身体、心理损害。外科的治疗准则更应该是提高技术、精细操作，而不是因惧怕手术并发症增高的风险而放弃CND。
笔者认为，目前大量关于远期存活率和病死率的研究均是建立在干预治疗基础上，缺乏常规不行PCND的大数据前瞻性研究资料，如一概采取保守的治疗策略，能否取得良好的预后尚无法得知，以此决定常规为cN0病人不行CND稍显武断。因此，笔者仍然认为，结节直径为1.0~4.0 cm的PTC病人应常规行甲状腺全切除+PCND。
2012年全球因甲状腺癌死亡40 000例，我国占13.8%，5年存活率远低于美国，这主要是因诊断不及时和治疗不足［28］。虽然残余的转移淋巴结可能并不影响存活率，但基于我国特殊的国情和医疗环境，大部分病人并不能接受带瘤生存或短期内的二次手术。而且，各级医院医疗水平参差不齐，对甲状腺癌的治疗尚处于初步规范化阶段，病人依从性较差，失访率高，缺乏保守治疗和密切监测的基础，临床治疗是应该仅着眼于病死率，还是应更多地关注其复发、带病生存以及心理因素等一系列生活质量问题？如盲目地依从2015版ATA指南手术推荐方案，可能会导致严重后果。另外，本研究为基于“临床常规病理报告”的单中心回顾性分析，缺乏长期随访资料，仅能证实PTC侵袭性与肿瘤直径的相关性，尚缺乏不同术式选择与远期存活率、生活质量相关的证据。目前，国内的病理报告是否严谨，是否能完全满足科研要求，仍是病理学和外科学界应该重视和改善的问题。也期待未来涵盖病人生理、心理等多方面的长期随访资料和多中心大样本前瞻性研究来证实本文观点，为中国病人提供更合理的手术方案选择。
（参考文献略）
（2016-11-10收稿 2017-01-26修回）
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