本文刊于：中华胃肠外科杂志, 2017,20(07): 721-725
作者：李子禹 薛侃 季加孚
季加孚 教授
摘要
临床上，部分晚期胃癌患者通过非手术治疗获益；但也确有部分患者通过积极的手术治疗，获得了长期生存。随着近年来新型药物的出现、治疗手段的多样化及多学科诊治模式的发展，转化治疗的理念应运而生。限于晚期胃癌异质性强，表型多样，临床难以获得高级别证据以指导治疗。本文通过梳理晚期胃癌与转化治疗的定义，引入晚期胃癌常见临床表现包括腹膜转移、肝转移、第16组淋巴结转移、腹腔细胞学阳性和原发病灶侵犯邻近脏器（T4b）等，试将晚期胃癌分为评估后可切除型与不可切除型。可切除型Ⅳ期胃癌：即指采用现有诊断工具评估原发病灶及转移灶确认可获得R0切除，且可得到患者身体状况或医疗条件等是否符合手术等的临床评估，根据治疗难度与风险分为低风险与高风险者。不可切除型Ⅳ期胃癌：是指通过现有诊断工具评估原发病灶及转移灶无法获得R0切除，根据转化治疗的成功与否分为转化组、部分转化组与未转化组，对于这部分患者，手术治疗需更加谨慎，应依托多学科协作模式进行治疗方案的制定、手术时机的判断及手术方式的选择。在转化治疗现状下依据诊断和治疗措施加以分型，可能有助于更好地开展证据级别较高的临床试验。
晚期胃癌表型多样。临床上，部分晚期胃癌患者通过积极的手术治疗可获得长期生存；但也有部分患者在仅行非手术治疗后同样可以获益。随着新型药物的出现及疗效的提高，部分胃肠道肿瘤患者在药物治疗有效的前提下，通过根治性手术达到了长期生存。随着治疗手段的多样化及多学科诊治模式的发展，转化治疗（conversion therapy）的概念应运而生。我们通过梳理晚期胃癌与转化治疗的定义，试将晚期胃癌分为评估后可切除型（Resectable Ⅳ）与评估后不可切除型（Unresectable Ⅳ）并加以讨论，以便于临床应用分析及开展相应的临床研究。
一、晚期胃癌定义的演变
狭义地讲，晚期胃癌的临床定义系指转移性胃癌或Ⅳ期胃癌。但随着AJCC第8版分期的更新，转移性胃癌与Ⅳ期胃癌在定义临床分期时出现了差异[1]。分期的制定主要依托于患者的预后，其中Ⅳ期胃癌自然是其中预后最差的部分。在第6版AJCC分期中，T4N1以上的患者，即便不存在远处转移，也因为预后较差，被认为是Ⅳ期胃癌[2]。而在第7版分期中，根据预后的差别增加了ⅢC期，并将只有远处转移的患者划入Ⅳ期胃癌。同时，随着腹腔镜探查与细胞学检测技术的发展，证实腹腔游离癌细胞阳性患者预后较差，单纯细胞学阳性也被划入到Ⅳ期胃癌中[3]。近期发布的AJCC第8版分期在制定时纳入了更多的数据，首次定义了临床分期，其中cT4b即考虑侵犯邻近脏器的肿瘤由于其较差的预后也被划入了临床Ⅳ期胃癌当中[1]。分期的演变体现着临床治疗指导意义的侧重。
二、晚期胃癌外科治疗观念的演变
晚期胃癌长期以来被认为是外科治疗的禁区。而转化治疗的概念最早是在1996年由NCCN直肠癌专家组成员Bismuth教授在结直肠癌的治疗中提出的[4]。目前，转化治疗已经被作为转移性结直肠癌多学科协作治疗的标准模式，并成为晚期或复发的结直肠癌患者延长生命的重要影响因素之一，5年生存率可提升至30%~50%[5]。此后，胃癌相关研究中将此类手术称为转化手术（conversion surgery）[6]、继发胃切除术（secondary gastrectomy）[7]及辅助手术（adjuvant surgery）等，意指化疗有效后的切除，与转化治疗应属同义[8]。既往的一些关于胃癌转化治疗的研究不乏有益的提示，如转化治疗后获得根治性切除是所有患者的独立预后因素[9]、起始非治愈因素为淋巴结转移者的疗效优于腹膜种植者[7]以及病理评效为独立预后因素[10]。随机对照研究是评估转化治疗疗效的理想方法，但面对晚期胃癌本身异质性及研究背景的复杂性，开展此方面的随机对照研究在临床实践中极为困难，故针对晚期胃癌外科治疗的具有高级别证据的文章寥寥无几。
日本Yoshida等[11]基于丰富的临床经验，结合肿瘤生物学行为基础，提出了现今为止关于晚期胃癌最为系统的分型方法，该分型首先根据是否存在肉眼可见的腹膜转移，将晚期胃癌分为两大类，进而按照可切除性与转化难度递增分为4型。此分型为我们提供了非常好的借鉴，对不同类型晚期胃癌可切除性与转化性难易，以及可能的治疗方式有了直观判断。
但近年来腹膜转移治疗手段逐渐多样化，而无论腹腔化疗、腹腔热灌注化疗还是系统化疗等联合手术，都有部分患者可从中获益[9,12]。而另一方面，腹膜转移是晚期胃癌中比例最大的部分，但病例难以汇集是临床研究开展的最大阻力。因此，作者认为，结合现有临床诊治水平，相对简单易行的分类方法更有助于此方面研究的进展及临床工作的推动。
三、Ⅳ期胃癌根据外科可切除性的分型
结合现有理论基础及本中心经验，我们基于现阶段胃癌临床诊断水平及治疗难度与风险，引入晚期胃癌常见的临床表型，包括腹膜转移、肝转移（实体器官）、第16组淋巴结转移（远处淋巴结）、腹腔细胞学阳性和原发病灶侵犯邻近脏器（T4b）等指标，将晚期胃癌分为临床评估后可切除型（Resectable Ⅳ）和评估后不可切除型（Unresectable Ⅳ），试图帮助更好地开展临床实践与相应研究，探讨外科治疗面临的现状以及后续可开展的研究点。该分型于2017年韩国国际胃癌周（KINGCA）上首次进行了口头汇报。基于手术的晚期胃癌分型设想见图1。
图1 基于手术的晚期胃癌分型设想
（一）可切除型Ⅳ期胃癌（Resectable Ⅳ）
系指采用现有临床诊断工具包括血液学检查、内镜、超声内镜、CT、MRI及PET-CT（必要时）来评估原发病灶及转移灶，确认可获得R0切除（原发灶及所有转移灶的切除）。在此基础上考虑治疗难度与风险的因素，再将该型患者分为低风险组与高风险组。
1．低风险组（low-risk）：
强调以相对较低的手术代价即可获得R0切除，如'容易切除'的肝转移灶（单发、单叶或< 3="">4b期肿瘤（侵犯结肠、胰尾或脾脏等）及腹膜转移灶（腹膜转移分布在一个区域内，即日本分型P1）。单纯的腹腔冲洗细胞学检查CY（+）的预后相对较好，也归为此类[13]。此类应属Ⅳ期胃癌患者中相对较早的部分，尚无明确证据对比直接手术与先化疗再手术的优劣性，而与传统D2手术相比，此类患者拟接受的手术并未明显增加风险与付出额外的代价。直接手术或先化疗再手术将是后续的研究重点，而低风险组患者的纳入条件以及手术风险的控制也是未来研究点之一。
2．高风险组（high-risk）：
高风险组的手术代价与风险明显高于D2手术，如第16组淋巴结转移、'不易切除'的肝转移、'不易切除'的T4b（需行Whipple术或联合开胸等）及'不易切除'的腹膜转移（P2及P3）等。值得一提的是，虽然JCOG9501中清扫第16组淋巴结结果并未提示会显著增加并发症发生率（P= 0.07），但手术平均时间增加1 h，出血量增加230 ml，且这是由日本有经验的中心提供的数据，故将其划入高风险组[14]。对于该组病例，我们倾向于先行系统治疗，一方面期望获得降期以降低手术风险；另外可在治疗中筛选不适宜手术的病例，最大程度避免不必要的手术；同时也可获得一定的药敏方面证据，理念类同新辅助化疗[15]。当然，虽同样也存在若术前治疗无效、患者将可能会失去切除机会等问题，但毕竟此部分患者获得R0切除的风险较大、且预后并不乐观。此类Ⅳ期患者究竟应直接手术还是先行化疗？目前同样并没有高级别证据。针对此类病例开展前瞻性队列研究以探讨治疗模式应是合理可行的。REGATTA研究即为一个很好的示例，但此研究没有强调患者起始治疗时病变的可切除性，手术方式为D1。因此，其结论对于可切除型患者治疗的借鉴价值是有限的[16]。
可切除型Ⅳ期胃癌的共性是转移病灶肿瘤负荷相对局限、且可得到较为明确的临床评估包括患者身体状况或医疗条件等是否符合手术，治疗模式的选择类同于局部进展期胃癌。而相应外科治疗的技术要求与风险应成为此型病例是否直接手术的重要考虑因素。
（二）不可切除型Ⅳ期胃癌（Unresectable Ⅳ）
是指通过现有诊断工具评估原发病灶及转移灶无法获得R0切除者，包括技术上难以切除的肝转移灶、广泛第16组淋巴结转移、广泛腹膜转移以及侵犯邻近脏器无法获得R0切除的肿瘤等。此型病例的首选治疗，以不考虑手术而以系统治疗为主应属共识。而这类患者经过系统治疗后获得了R0手术，才是前面提及的转化治疗。当然，此类病例是否适宜接受针对肿瘤的治疗须谨慎对待。不可切除型Ⅳ期胃癌根据转化成功与否分为转化组、部分转化组和未转化组。
1．转化组（conversed）：
对于转化治疗效果好继之成为可R0切除者，定义为转化治疗成功。该组患者的主要研究点在于转化治疗的优化方案、手术时机以及手术方式的选择。此时，相比初始诊断为可切除型病例，在治疗选择方面是否采取同样的态度，同样面临其他瘤种治疗经验的考验。比如肠癌肝转移患者，病灶化疗后消失为治疗带来了困惑[17]；如腹膜转移，没有肉眼可见的病灶并不代表转移灶完全缓解，故仅切除原发灶是否合理？是否应连同腹膜切除或活检？是否需联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）及腹腔化疗（intraptritoneal chemotherapy，IPC）？诸多问题尚需后续研究解答。
2．部分转化组（partly conversed）：
对于经过转化治疗有效、但仍无法获得R0切除的病例，称为转化治疗部分成功。这类患者虽然未能达到R0切除的标准，但是既往多项研究显示，其可从单纯原发灶的切除中获益[18,19,20]。切除原发灶是否存在意义？化疗时间及手术时机如何抉择？当不同的病灶对化疗呈现不同的疗效时，又该如何区分？此类部分转化但可能通过外科治疗获益的患者也应得到足够的重视。
3．未转化组（non-conversed）：
转化失败、病情进展的患者被归入未转化组。对于该组病例，跨学科的多学科综合治疗（MDT）无疑是最合理的决策途径，外科治疗仅适宜在出现合并症时考虑。同时，符合伦理的新型试验性治疗也是选项之一。
总之，对于不可切除型晚期胃癌病例，治疗方案、手术时机以及手术方式的选择应是研究的重点。我们认同手术治疗更需谨慎。上述分型包含一定的主观因素，但有客观的诊断证据。因此，在临床研究及研讨时还是有可评估的共同标准的。当然须强调的是，可切除与否以及疗效的判断与治疗选择等一定要依托于多学科协作模式。
四、Ⅳ期胃癌外科手术切除范围的探讨
对于Ⅳ期胃癌的治疗，外科医生除了判断能否切除及掌握手术时机外，另一个关键问题就是手术切除范围。在上述分型中，我们倾向于手术范围以D2为基础，当然也是考虑到目前D2手术的普及与成熟程度。仅切除原发灶而不进行D2的手术仅限于出现出血或梗阻等急症的病例；D2+的扩大淋巴结清扫手术可用于可切除型以及转化成功的不可切除型第16组淋巴结转移者；D2联合脏器切除的手术适于可切除型以及转化成功的不可切除型的脏器转移者；D2联合腹膜切除针对于可切除型以及转化成功的不可切除型的腹膜转移者，同时可考虑联用HIPEC或IPC等。以上阐述的手术范围并没有足够的证据，需今后研究加以证明。
五、研究现状与展望
由于晚期胃癌异质性强，患者比例有限，难以进行相应的大型研究。以北京大学肿瘤医院为例，目前正在开展的对于单纯游离癌细胞学检测阳性患者的临床试验，入组进度缓慢[21]。而前期完成的同时性胃癌多发肝转移原发病灶切除意义的研究也是如此，历时1年半也仅入组49例，虽得出胃原发灶切除对于选择后的患者有益，但单中心非随机研究结果的证据级别有限[20]。鉴于此，若今后根据可切除性与否分类是否更利于此领域研究中心统一标准、汇集病例？这也是本文抛出此分型的初衷之一。近期，日本发表的关于腹膜转移腹腔联合系统化疗后手术治疗的回顾性研究中提到，一些腹膜转移控制数年的病例，原发病灶在数月内进展，故此部分患者手术的主要目的，是切除原发病灶以预防原发病灶可能导致的新的转移以及控制出血和梗阻等，并延长生存期[22]。他们的研究显示，100例患者中大多数未获得R0切除，且并非都是'转化手术' ；关于手术的时机，他们也是经验性地根据患者转移病灶的负荷来区别对待，负荷大者术前治疗周期长；文中最后也提到了治疗的复杂性以及开展随机对照研究的重要性[22]。当然，晚期胃癌的不同转移途径可能预示着不同的生物学行为，根据具体表型分类的研究意义不可否定，但如能合理集中病例，在转化治疗现状下依据诊断和治疗措施加以分型，像伞式研究的道理一样（umbrella trial），可能有助于更好地开展证据级别较高的临床试验[23]。此外，不能忽视晚期胃癌的另一个问题：怎样更好地提高生活质量？生活质量的改善是否仍可以视为治疗有效？毕竟针对晚期胃癌疗效不佳的现状，是否治疗及是否针对肿瘤积极治疗都是值得商榷的。在由医生主导的评价体系中，医生应在患者充分知情方面充分发挥自己的作用，通过多学科的共同协作是当前应对晚期胃癌的最好模式。
参考文献(略)
联系客服
