作为新型免疫疗法，PD-1/PD-L1类药物可引起免疫相关不良反应，这些不良反应可累及所有器官，包括皮肤、胃肠道、甲状腺等内分泌腺、肝脏、肺脏或关节等，还包括血液系统。不过，相比传统化疗药，PD-1/PD-L1类药物引起的血液学免疫相关不良反应发生率要低得多。例如，接受多西他赛化疗的晚期肺癌患者中有31%会出现不同程度的中性粒细胞减少，但在接受纳武利尤单抗（一种PD-1单抗）治疗的患者中仅为1%。尽管发生率不高，但迄今为止，关于血液学免疫相关不良反应的报道却很少。为此，法国学者进行了一项描述性的观察研究，对来自三项法国药物警戒数据库中登记的连续收治的患者进行观察分析，旨在对PD-1/PD-L1类药物引起的血液学免疫相关不良反应进行全面总结，为临床提供参考。

研究方法

对三项法国数据库（REISAMIC、ImmunoTOX委员会、CeReCAI）登记的连续收治患者进行观察，纳入≥18岁且出现≥2级血液学免疫相关不良反应的患者进行分析。所有患者均接受PD-1/PD-L1类药物治疗不同类型的实体瘤或血液肿瘤。采用通用不良反应术语标准（4.03版）评估血液学免疫不良反应的严重程度。

研究结果

于2014年6月27日~2018年6月29日共纳入观察了来自三项数据库的948例患者，最终有35例患者在接受PD-1/PD-L1类药物治疗后出现了血液学免疫相关不良反应，21例男性，14例女性，中位年龄65岁，涉及的肿瘤类型主要为黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤和其他恶性肿瘤。

948例患者中，有745例来自REISAMIC注册研究，其中4例出现血液学免疫相关不良反应，发生率为0.5%。

35例出现血液学免疫相关不良反应的患者中，有20例（57%）接受纳武利尤单抗治疗（240 mg静脉注射，每两周1次），有14例（40%）患者接受帕博利珠单抗（200 mg静脉注射，每3周1次），有1例（3%）患者接受阿特珠单抗（1200 mg静脉注射，每两周1次）（表1）。绝大部分（94%）患者接受单一治疗。

24例可评估患者中，有7例（28%）在接受PD-1/PD-L1类药物治疗后出现抗肿瘤反应。

就血液学免疫相关不良反应的严重程度而言，有3例（9%）出现2级不良反应，5例（14%）出现3级不良反应，25例（71%）出现4级不良反应。

35例患者中，有12例（34%）在随访期间死亡。其中两例死于粒细胞减少性发热：1例肺癌患者在接受纳武利尤单抗治疗后出现再生障碍性贫血，另1例黑色素瘤患者在接受纳武利尤单抗治疗后出现中性粒细胞减少。另外10例死亡患者中有9例死于癌症进展，1例死于冠脉综合征，均与治疗药物无关（表1）。

表1.血液学免疫相关不良反应的主要特征（n=35）

自开始PD-1/PD-L1类药物治疗至出现血液学免疫相关不良反应的中位时间是10.1周，≥2级不良反应的中位持续时间为4.2周。中位随访19.4周，有21例（60%）患者最终解除了血液学不良反应（表2）。

表2.不同类型血液学免疫相关不良反应的特征

结论

PD-1/PD-L1类药物引起的血液学免疫相关不良反应很罕见，但却有潜在的致命性，且在多种类型肿瘤中都有发生。最常见的临床表现包括中性粒细胞减少、自体免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少和再生障碍性贫血。

参考文献

Nicolas Delanoy, Jean-Marie Michot, Thibault Comont,et al. Haematological immune-related adverse events induced by anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: a descriptive observational study. Lancet Haematol 2019;6: e48–57.

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