免疫检查点抑制剂（包括抗CTLA-4单抗和抗PD-1单抗）通过激活肿瘤反应性T淋巴细胞而有效发挥抗肿瘤作用。然而，人类CTLA-4突变与许多内分泌疾病的发生有关，例如2型糖尿病、格雷夫病（Graves' disease）、甲状腺功能减退和爱迪生氏病（Addison's disease）。此外，与胸腺发育或调节性T细胞相关的基因发生突变也可能会引起自体免疫性疾病。因此，免疫检查点抑制剂治疗后引发自体免疫性内分泌疾病并不奇怪。
之前已有过抗CTLA-4、抗PD-1及抗PD-L1治疗引起甲状腺炎、垂体炎伴继发性肾上腺机能不全、继发性甲状腺功能减退和性腺缺乏、原发性肾上腺机能不全以及胰岛素依赖性糖尿病的报道。还有报道显示联合免疫治疗导致将近一半的患者出现内分泌不良事件，但发生机制尚不明确。
目前关于免疫检查点抑制剂引发自体免疫性糖尿病的报道仅限于一些病例报告，总体上，胰岛素依赖性糖尿病这一免疫相关不良反应的发生率较低（0.2%~11%），但其造成的危害不容忽视，因为相比经典的1型糖尿病患者，这类患者往往年龄较大，通常需要住院进行重症监护治疗，而且需要注射外源性胰岛素以控制血糖。如果发现一些能够识别糖尿病进展的生物标志物，则有助于减少患者的住院风险，甚至能够预防糖尿病发作。
为此，美国学者进行了一项迄今为止最大规模的病例系列回顾研究，对来自两家教学医院（耶鲁纽黑文医院和加州大学旧金山分校医疗中心）2012~2018年间接受免疫检查点抑制剂治疗的患者数据进行分析，旨在深入了解这一罕见的免疫相关不良反应的发生情况。研究结果于2018年8月发表在美国糖尿病学会（ADA）的官方期刊《糖尿病》（Diabetes）。
在2960例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，共27例出现胰岛素缺乏性糖尿病的急性发作（其中5例既往曾有过报告），绝大多数为转移性黑色素瘤患者。总体上，免疫相关性糖尿病的发生率为~0.9%。
这些病例均符合下列条件：
新发作的高血糖，需要外源性胰岛素治疗。患者可能无既往糖尿病史，也可能有过需胰岛素治疗的2型糖尿病史，但在免疫治疗前仅通过口服降糖药就能控制血糖，而治疗后出现血糖状况恶化。
接受1个月以上的持续胰岛素治疗，且有胰岛素缺乏的证据，例如出现糖尿病酮症酸中毒，或C肽水平低甚至检测不到。
这27例患者中，有14例仅接受抗PD-1单抗（nivolumab或pembrolizumab）治疗，1例仅接受抗PD-L1单抗（atezolizumab）治疗，其余均接受联合免疫治疗，最常用的联合方案是nivolumab + ipilimumab。值得注意的是，单一接受抗CTLA-4单抗治疗的患者中，没有出现糖尿病不良反应。
此外，在这27例患者中，有19例（70%）还同时具有其他免疫相关不良反应，12例（44%）具有内分泌相关不良反应，其中11例有原发性甲状腺功能不全，表现为甲状腺功能减退或甲状腺炎。
这27例患者中，17例为男性，10例为女性，确诊糖尿病时的平均年龄为66岁。
4例患者有过前期糖尿病史，2例患有2型糖尿病，但在免疫治疗前，这2例患者一直口服二甲双胍，血糖控制良好。8例患者有过其他自体免疫疾病史。有5例患者在确诊糖尿病前服用激素治疗其他免疫相关不良反应。
这27例糖尿病患者中，59%还伴有糖尿病酮症酸中毒；42%有胰腺炎；85%出现β细胞功能的快速丧失，表现为高血糖快速进展，且C肽水平较低或不可测；32%在确诊当天检查发现脂酶及淀粉酶水平升高。
研究者在25例患者中进行了至少1种自抗体检测，结果显示，40%的患者至少1种自抗体呈阳性，21%的患者有2个或多个自抗体阳性。表1列举了免疫治疗后出现及未出现糖尿病不良反应的患者中，不同自抗体检测结果为阳性的患者数量。
表1.自抗体的发生率
注：n是相应抗体检测结果为阳性的患者，N是接受相应抗体检测的总患者数量。
研究者还对其中23例患者进行了HLA基因型检测，结果发现HLA-DR4占大多数（76%），显著高于美国一般人群（17.3%），甚至高于自发性1型糖尿病患者（42%）。这一发现提示，在免疫治疗前或许可以通过检测HLA基因型来预测患者发生免疫性糖尿病的风险。
免疫性糖尿病的中位发作时间是在首次治疗后20周，但个体差异很大，最快的在治疗后1周即发作，最慢的则在首次治疗后228周才发作。
这27例出现糖尿病的患者中，37%继续接受免疫检查点抑制剂治疗。总体上，在出现免疫性糖尿病的皮肤黑色素瘤患者（n=11）中，有73%获得部分或完全缓解，有效性高于既往报道的结果（表2）。
表2.出现免疫相关性糖尿病的不同癌症类型患者
接受免疫检查点抑制剂治疗的有效率
注：n是获得部分或完全缓解的患者，
N是不同癌症类型中出现免疫相关性糖尿病的患者数量。
这些出现糖尿病的患者总体上肿瘤缓解率较高，提示免疫相关性糖尿病的发生机制可能与免疫治疗的抗肿瘤作用有关。
目前没有有效的方案可以阻止这种糖尿病不良反应的发生，而且该反应不会自发缓解。1例患者接受了高剂量（50 mg/d）强的松，3例接受了低剂量（10 mg/d）强的松治疗，但均未出现糖尿病的逆转。
免疫检查点抑制剂可引发胰岛素依赖性糖尿病，发生率虽然不高（~1%），但可导致严重后果，需引起警惕。
与先前报道一致，免疫相关性糖尿病仅在接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中出现，而接受单一抗CTLA-4治疗的患者未发生该不良反应，具体原因仍有待探讨。
HLA-DR4基因型检测或有助识别哪些患者更可能在免疫治疗后出现胰岛素依赖性糖尿病，也有助揭示这一不良反应的发生机制。
目前并无有效的方案可以逆转免疫相关性糖尿病的发生。但出现这种不良反应的患者免疫治疗的缓解率较高，提示该不良反应的发生机制可能与免疫治疗的抗肿瘤机制有关。
参考文献
1. Stamatouli A M , Zoe Q , Luisa P A , et al. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors[J]. Diabetes, 2018: 67:1471–1480.
特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。
目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。
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