中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授盘点ESMO 2019肺癌研究进展~
2019年9月27日～10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大举行。每年ESMO年会上都有众多让大家期待已久的重磅研究数据公布。今年靶向和免疫治疗在肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌、肝癌、胰腺癌等领域都有相当亮眼的数据展现。
在肺癌免疫治疗领域，本次ESMO大会上也有多项重要研究的结果公布或更新，且主要为一线治疗。本文就会上的几项重要研究进展进行梳理。
CheckMate227是一项随机、开放的3期研究，旨在评估NIVO联合IPI或化疗对比单纯化疗用于NSCLC患者的一线治疗的疗效。本次大会公布的是第一部分NIVO联合IPI对比化疗一线治疗PD-L1≥1%的NSCLC患者的结果，达到了研究的独立共同主要终点，即PD-L1≥1%患者的总生存（OS）。
研究设计
结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，与化疗相比，双免疫联合可显著延长患者的mOS（17.1个月 vs 14.9个月，HR=0.79），两组1年OS率分别为63% vs 56%，2年OS率分别为40% vs 33%。BICR评估的中位缓解持续时间（DOR）明显更长，几乎是化疗组的4倍，达到23.2个月 vs 6.2个月。
独立主要终点OS（PD-L1≥1%）
同时，在PD-L1<1%的患者中，与化疗相比，双免疫联合同样显著改善mOS（17.2个月 vs 12.2个月，HR=0.62），两组1年OS率分别为60% vs 51%，2年OS率分别为40% vs 23%。
在PD-L1≥50%患者中，双免疫联合显示出更大的治疗获益，较单纯化疗组，两组mOS为21.2个月 vs 14.0个月（HR=0.70），BICR评估的ORR为44.4% vs 35.4%，mPFS为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.82），两组1年PFS率分别为41%和15%，2年PFS率分别为31%和5%。
此外，在所有试验人群中，无论PD-L1表达水平如何，与化疗组相比，免疫联合组的mOS（17.1个月 vs 13.9个月）和2年OS率（40% vs 30%）均更高。
OS亚组分析显示，在肿瘤突变负荷（TMB）可评估的患者中，无论高TMB还是低TMB，免疫联合组的OS均优于单纯化疗组。
安全性方面，免疫联合组与化疗组相比，任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）更为常见（77% vs 66%），3/4级TRAE（33% vs 19%）、导致停药的TRAE也更多（18% vs 12%）。
IMpower110是一项随机、开放的3期临床研究，旨在评估Atezo对比含铂化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）在晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性。研究共纳入572例未经化疗的IV期非鳞状或鳞状NSCLC患者，且PD-L1≥1％，同时EGFR或ALK基因突变阴性。
入组患者按照1:1随机分配至Atezo单药组及化疗组，非鳞癌患者接受顺铂/卡铂联合培美曲塞治疗，鳞癌患者接受顺铂联合吉西他滨治疗。分层因素为性别、ECOG评分、组织学状态和PD-L1状态，主要终点是OS。
TC1/2/3或IC1/2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥1%
TC2/3 或IC2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥5%
TC3：肿瘤细胞PD-L1表达≥50%
IC3：肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%
WT：野生型
研究的主要终点OS按以下顺序进行分层检验：TC3或IC3-WT组→TC2/3或IC2/3-WT组→TC1/2/3或IC1/2/3-WT组，仅在三组人群的主要终点均达到阳性时才对次要终点PFS进行分析。
研究结果显示，在PD-L1高表达（TC3或IC3-WT）的患者中，Atezo单药治疗较化疗的mOS显著延长，达到20.2个月 vs 13.1个月（HR=0.59）。
在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，两组mOS分别为18.2个月 vs 14.9个月（HR=0.72）。
在PD-L1表达阳性（TC1/2/3或IC1/2/3-WT）的患者中，两组mOS分别为17.5个月vs 14.1个月（HR=0.83）。
进一步PFS数据分析，三组人群的PFS同样达到阳性结果，Atezo单药治疗较化疗均能显著减低疾病进展风险，且PD-L1表达越高，降低进展风险越大。
独立影像学评价显示，PD-L1高表达（TC3或IC3-WT）的患者可以获得更高的缓解率，达到38.3%，且缓解持续时间长久。
安全性方面，任意级别TRAE的发生率，A组低于B组（60.5% vs 85.2%），3～4级TRAE同样A组低于B组（12.9% vs 44.1%），显示出免疫治疗良好的安全性。
IMpower110显示出Atezo一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC患者生存获益明显。我们与另一项重磅研究KEYNOTE-024横向比较，KEYNOTE-024已经让Pembrolizumab（Pembro）成功获得一线单药治疗PD-L1高表达患者的适应证，在刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）上更新的3年总生存时间达到26.3个月，3年OS率为43.7%。
Atezo能否超越Pembro，未来成为PD-L1高表达NSCLC患者的最佳治疗选择？让我们拭目以待。
KEYNOTE-407是一项全球多中心的随机、安慰剂对照3期临床研究，旨在头对头比较Pembro联合化疗与安慰剂联合化疗在初治的晚期肺鳞癌患者中的疗效。
2018年ASCO大会公布了这项大型研究结果的中期数据，Pembro联合化疗与单纯化疗相比，能够显著提高患者的总生存OS（15.9个月 vs 11.3个月，HR=0.64，p=0.0017），且无论患者的PD-L1表达如何（TPS<1%，TPS 1%~49%和TPS≥50%），OS都有显著提升。自此，Pembro联合化疗成为驱动基因阴性的晚期肺鳞癌患者新的一线治疗标准。
本次ESMO大会更新了OS数据以及PFS2结果（PFS2定义为从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间，可用于评估交叉治疗对OS的影响，以及评估前线治疗对后线治疗的正面或负面影响）。
最新数据显示，Pembro联合化疗较单纯化疗显示出持续的OS获益，整体人群中mOS达到17.1个月 vs 11.6个月（HR=0.71）。PFS同样获得显著改善，两组分别为8.0个月vs 5.1个月（HR=0.57）。此外，相比单纯化疗组，联合治疗组的ORR提升了24.1%（62.6% vs 38.4%；P＜0.0001），DOR也明显更持久（8.8个月 vs 4.9个月）。
研究中联合组及单纯化疗组分别有32.0%和59.4%(49.1%的患者接受二线抗PD-1/PD-L1治疗)的患者接受了二线治疗。研究结果显示，在单纯化疗组一线治疗进展后允许交叉接受Pembro单药治疗的情况下，联合治疗组依然具有更长的PFS2，两组的mPFS2分别为13.8个月 vs 9.1个月（HR=0.59）。
进一步根据患者PD-L1表达水平对PFS2进行分层分析，结果显示，不论患者的PD-L1表达水平如何，联合治疗组的PFS2均显著优于单纯化疗组，PD-L1≥50%、1%～49%、＜1%人群的PFS2 HR值分别为0.61、0.51、0.61。
KEYNOTE-407的最终分析进一步证明，相比单纯化疗，Pembro联合化疗显著改善了初治晚期肺鳞癌患者的各项终点指标，包括OS、PFS、ORR、DOR和 PFS2，也提示了免疫治疗越早使用疗效越好。
我们与另一项大型研究IMpower131横向比较，两项研究均纳入初治的晚期肺鳞癌患者，ECOG PS 0～1分，任意PD-L1表达水平。区别在于KEYNOTE-407中化疗方案为紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂，允许对照组在疾病进展后交叉接受二线Pembro治疗，而IMpower131中B组和C组的化疗方案均为白蛋白紫杉醇+卡铂，没有普通紫杉醇，同时对照组进展后不允许交叉治疗。两项研究均显著改善了PFS，但在OS方面，KEYNOTE-407取得阳性结果，而IMpower131则为阴性，背后的原因值得思考，也许PD-1与PD-L1之间确实存在一定的差异。
IMpower133是一项全球多中心3期研究，纳入广泛期SCLC初治的患者，1：1随机接受Atezo+依托泊苷/卡铂（EC）对比安慰剂+EC，4个周期一线诱导治疗后，分别再接受Atezo单药或安慰剂的维持治疗。2018年WCLC首次报道了这项20年来第一个相比于一线标准化疗，真正给广泛期SCLC带来临床意义OS延长的大型研究，达到了PFS和OS双终点阳性，引起全球轰动。
本次大会更新了ITT人群和不同PD-L1表达水平亚组的OS，以及ITT人群的缓解及安全性结果。mOS数据与之前报道的一致，得到显著改善，达到12.3个月 vs 10.3个月（HR=0.76，p=0.0154），18个月OS率为34% vs 21%，显著优于对照组。
ORR方面，两组整体ORR相当（60.2% vs 64.4%），但联合治疗组出现了5例完全缓解（CR），而对照组仅有2例。DOR方面，联合治疗组优于对照组，持续缓解的患者比例为9.1% vs 2.3%，DOR为4.2个月 vs 3.9个月。
研究中有34%的ITT人群进行了活检及PD-L1表达分析。结果137例患者中，肿瘤细胞（TC）PD-L1表达<1%的人群比例为94.2%，免疫细胞（IC）PD-L1表达<1%的人群比例为49.6%。亚组分析显示，两条生存曲线呈现早期交叉，后期分开的表现，显示出免疫治疗独特的拖尾效应。
安全性方面，联合治疗组安全性良好，所有TRAE（94.9% vs 92.3%）及严重不良事件（38.9% vs 35.2%）与对照组均相当。对于免疫相关不良事件（irAE），研究组较对照组有增加，但以1-2级为主，且没有观察到5级irAE。
我们与另一项刚刚在今年WCLC上公布的重磅研究CASPIAN横向比较，两项研究均为探索PD-L1联合化疗对比单纯化疗在广泛期SCLC一线治疗中的疗效。从研究设计看，IMpower133中试验组和对照组都只接受4个周期的化疗，且铂类只允许卡铂；而CASPIAN中试验组同样接受4个周期的化疗，但对照组允许至多6个周期的化疗，且顺铂和卡铂均可以纳入。
因此CASPIAN研究的设计可能与真实的临床实践情况更为相近。从疗效数据看，CASPIAN的OS和ORR相比IMpower133似乎要好一些，mOS为13.0个月（HR=0.73），18个月OS率为33.9%，ORR为67.9%。另外irAE方面，Durvalumab似乎比Atezo更低（19.6% vs 39.9%），安全性更好。
在既往的临床研究中，Pembro对比化疗在经治（KEYNOTE-010）和未经治疗（KEYNOTE-042）PD-L1 TPS≥1％患者中均显示出了OS获益。本研究回顾性分析了组织TMB(tTMB)与Pembro单药治疗PD-L1阳性患者疗效的相关性。
KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究分别有254例（24％）和793例（62％）患者可评估tTMB。中位年龄61岁，男性64.4%，81.8%的患者有吸烟史。tTMB可评估者与总体患者基线特征基本类似。
研究使用全外显子组测序（WES）检测肿瘤组织和配对样本的tTMB水平，将tTMB转换为连续变量（log10），分别使用Cox比例风险模型（OS，PFS）和logistic回归模型（ORR）评估tTMB与疗效的相关性。预设的tTMB临界值为175mut/exome。
结果显示，tTMB与PD-L1 TPS水平并无相关性。
同时，tTMB与KEYNOTE-010研究（单侧P=0.006、0.001和0.009）和KEYNOTE-042（单侧P＜0.001）中Pembro单药治疗的OS、PFS和ORR均相关，而与化疗疗效无关。
tTMB水平与Pembro药单药治疗疗效相关（KEYNOTE-010）
根据预设的tTMB临界值175mut/exome，这两项研究中在TMB≥175mut/exome的亚组中均观察到OS、PFS、ORR的改善，高tTMB与Pembro药单药治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者更好的预后相关。
KEYNOTE-010中试验组和对照组OS差异显著（14.1月 vs 7.6月，HR=0.56），而在＜175mut/exome时两组无显著差异。KEYNOTE-042中试验组和对照组同样OS差异显著（21.9月 vs 11.6月，HR=0.62），而在<175mut/exome时，两组同样无显著差异。
KEYNOTE-010中，试验组高负荷患者的PFS显著高于对照组为4.2月vs 2.4月（HR=0.59），而在低负荷患者中差异不显著。
ORR方面，两项研究中高负荷患者的有效率也显著高于化疗组，而在低负荷患者中反而是化疗的有效性更高。
tTMB高负荷与低负荷人群ORR（KEYNOTE-010）
这项探索性研究提示我们，高tTMB与Pembro单药治疗晚期PD-L1阳性患者的临床疗效具有相关性，无论是一线还是进展后，高tTMB患者都会有更好的预后，而tTMB水平则与化疗疗效不相关。
在既往的临床研究中，Pembro联合化疗的三项研究KEYNOTE-021 （非鳞状）、189（非鳞状）和407（鳞状）显示，无论PD-L表达如何，均可改善转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者的预后。本研究回顾性分析了tTMB与Pembro联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者疗效的相关性。
研究使用WES检测肿瘤组织和配对样本的tTMB水平，将tTMB转换为连续变量（log10），使用Cox比例风险模型（OS、PFS）和logistic回归模型（ORR）评估tTMB与疗效的相关性。预设的tTMB临界值为175mut/exome。在KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407中分别有48％、48%和56％的患者的tTMB可评估。tTMB可评估人群和总人群中的基线特征和疗效均衡。
结果显示，三项研究中，tTMB与PD-L1 TPS水平均无相关性。
同时，三项研究发现，tTMB与Pembro+化疗或单纯化疗的疗效（OS、PFS、ORR）均无显著相关性。
根据预设的tTMB临界值175mut/exome，在三项研究中，无论是在tTMB≥175mut/exome还是＜175mut/exome的亚组分析中，Pembro+化疗组的ORR均高于单纯化疗组。
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407中，无论tTMB≥175mut/exome还是<175mut/exome，Pembro+化疗组较单纯化疗组都改善了OS和PFS。
这项探索性研究提示我们，tTMB与Pembro联合化疗或单纯化疗用于转移性NSCLC一线治疗的疗效均无显著相关性。无论哪种组织学分型，无论是高还是低tTMB，免疫联合治疗在晚期NSCLC患者中均显示出生存获益。
因此在Pembro单药治疗中，高tTMB是一个确定的疗效预测biomaker，患者可以有更好的预后，但在联合化疗的治疗模式中，tTMB的临床价值有限。
蔡修宇副教授
蔡修宇，中山大学肿瘤防治中心副主任医师、副教授、肿瘤学博士、硕士生导师。美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员、国际肺癌研究协会（IASLC）会员、中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young） 常委、中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员、中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组委员、广州市中青年肿瘤医师论坛主席、广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员、广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员、广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委、广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节管理专业委员会常委、广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长、JCO中文版审稿人、CSCO中国临床肿瘤进展头颈部肿瘤组组长、2018NCCN肺癌/头颈部指南/SITC ASCO NCCN免疫治疗毒性处理指南主译、2017CSCO 全国35岁以下最具潜力青年肿瘤医生、CSCO等多次国际国内大会担任同声传译。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：蔡修宇教授 中山大学肿瘤防治中心
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