老年人免疫治疗效果不佳？这个问题得这样看

免疫治疗革新了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。晚期 NSCLC 诊断的中位年龄是 70 岁，而老年患者由于「免疫老化」等机制，理论上说使用免疫治疗效果较差。事实如何呢？我们来梳理一下免疫治疗在老年患者中的疗效和安全性。

65～75 岁患者

先来捋一下几个肺癌免疫治疗关键试验老年患者（≥ 65 岁）亚组的数据：

KEYNOTE-010 研究中，≥ 65 岁的患者使用帕博利珠单抗比多西他赛具有生存获益，但是不显著。

KEYNOTE-189 研究中，≥ 65 岁患者使用免疫+化疗死亡风险比对照组降低 36%。

OAK 研究中，≥ 65 岁，＜75 岁的患者使用阿替利珠单抗对比多西他赛具有显著的生存获益，死亡风险降低 37%。

一项 meta 分析纳入 9 个研究（包括 5 个纳武单抗，2 个帕博利珠单抗，2 个阿替利珠单抗），共 5458 名患者，发现＜65 岁和 ≥ 65 岁患者的生存 HR 分别是 0.68 和 0.64，且不良反应发生率在各个年龄亚组没有显著差异。老年患者使用免疫治疗疗效不劣于年轻患者。

汇总 CheckMate 057，KEYNOTE-024，OAK，JAVELIN Lung 200 等涉及 5 个免疫药物的 8 项研究，4994 名患者的数据，发现免疫治疗后，65 岁以下（HR 0.73）和 65 岁以上（HR 0.74）患者的 OS 都有延长。但是 75 岁以上患者则并非如此。

综合以上数据可以得出结论，免疫治疗在 65～75 岁的老年患者中和年轻患者一样安全而有效。

75～80 岁以上患者

几个 NSCLC 免疫治疗关键试验中 75 岁以上患者的数据结论不一：

CheckMate 017 和 057 研究中，72 名 ≥ 75 岁的患者使用纳武单抗对比多西他赛没有表现出生存获益（HR 1.19）。

OAK 研究中，75 岁以上患者中，阿替利珠单抗和多西他赛的疗效近似。

汇总 KEYNOTE-010，024 和 042 结果，≥ 75 岁的患者使用免疫治疗的获益程度和总人群一致。

一项意大利研究分析了老年鳞癌患者使用纳武单抗的数据，发现年龄 ≥ 75 岁患者的 OS 降低，＜65 岁，65～75 岁和 ≥ 75 岁患者的 OS 分别是 8.6 月，8.0 月和 5.8 月，而不良反应发生率类似。

一项研究回顾了 254 名患者，＜60 岁，60～69 岁，70～79 岁和 80 岁以上患者的中位 OS 分别是 13.01 个月，14.56 个月，12.92 个月和 3.62 个月（p = 0.011）。80 岁以上患者具有显著升高的死亡风险（HR 2.74），而不良反应类似和其他年龄组没有区别。

前文提到的 2020 年的 meta 分析同样发现和对照药物相比，75 岁以上患者使用免疫治疗没有生存获益。

一项法国的真实世界研究中，514 名（4.9%）为 80 岁以上，这些 80 岁以上老年患者的 OS 和年轻患者类似，都是 11.5 个月。但是这组老年患者的一般状况较好，合并症非常少见。

因此对于 75～80 岁以上的患者来说，从免疫治疗中的获益减小，究其原因，可能是高龄患者中一般状况不佳（ECOG PS 2）患者的比例更高，因此合并症和一般状况可能是影响 75～80 岁以上患者免疫获益的重要参考因素。

PS 2 分患者

晚期肺癌患者中 20%～40% 的 PS 评分为 2 分，而老年患者状况不佳的比例更高，因此除了年龄外，PS 评分是决定老年患者治疗时必须考虑的因素。

一项研究中，290 名患者按年龄分层，＜70 岁（n = 180），70～79 岁（n = 94），≥ 80 岁组（n = 16）的 OS 分别是 9.1 月，11.3 月和 9.6 月，没有显著差异。唯一影响结局的变量是 PS，转移灶数目和 IO 线数。

CheckMate 153 是一项 3B/4 期研究，入组患者中 556 名（39%）为 70 岁以上，128 名（9%）为 ECOG PS 2 分。总人群的 OS 是 9.1 月，70 岁以上患者是 10.3 个月，而 PS 2 分患者的 OS 显著降低，仅为 4.0 个月。各亚组的不良反应类似。

CheckMate 171 研究也类似，≥ 70 岁和总人群的 OS 分别是 9.9 个月和 11.2 个月，PS 0～1 和 2 分的 OS 分别是 9.9 月和 5.4 月。CM 171/153 证实 PS2 患者使用免疫治疗耐受性较好，是更高的死亡率和停止治疗率导致 PS 2 的患者治疗持续时间更短。免疫治疗在此类患者中具有一定的疗效，但是生存依旧不良。

PePS2 研究是最近公布的一项单臂 2 期研究，60 名 PS 2 患者接受帕博利珠单抗治疗，中位年龄 72 岁，18 周疾病控制率为 36%～38%，中位 OS 为 9.8 个月。因此，部分 PS 不良患者似乎也能从免疫治疗中获益。

虽然免疫治疗在 PS 2 分患者中安全性和耐受性良好，但是生存依旧不佳，表明免疫治疗对于其自然病程的影响较为有限。

敲黑板划重点

免疫治疗对于老年患者安全性良好，但是疗效要区分来看：75 岁以下患者使用免疫治疗和总体人群疗效类似，而 75 岁以上则获益有限，特别是 PS 2 分老年患者。

因此，使用免疫治疗需要和患者充分讨论，并结合 PD-L1 等免疫指标综合判断获益程度。

本文首发：肿瘤时间

编辑：邵宜

参考文献

1 Passaro A. Immunotherapy in Non–Small-Cell Lung Cancer Patients With Performance Status 2: Clinical Decision Making With Scant Evidence. J Clin Oncol 2019

2 Zheng SY.  The efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients of different age groups: a meta-analysis. Clin Transl Oncol 2019

3 Nosaki K. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in elderly patients with PD-L1–positive advanced non–small-cell lung can 1 Passaro A. Immunotherapy in Non–Small-Cell Lung Cancer Patients With Performance Status 2: Clinical Decision Making With Scant Evidence. J Clin Oncol 2019

2 Zheng SY.  The efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients of different age groups: a meta-analysis. Clin Transl Oncol 2019

3 Nosaki K. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in elderly patients with PD-L1–positive advanced non–small-cell lung cancer: Pooled analysis from the KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, and KEYNOTE-042 studies. Lung Cancer 2019

4 Grossi F. Use of nivolumab in elderly patients with advanced squamous non-small-cell lung cancer: results from the Italian cohort of an expanded access programme.  Eur J Cancer 2018

5 Lichtenstein MRL. Impact of Age on Outcomes with Immunotherapy in Patients with Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2019

6 Spigel DR. Safety, Efficacy, and Patient-Reported Health-Related Quality of Life and Symptom Burden with Nivolumab in Patients with Advanced Non–Small Cell Lung Cancer, Including Patients Aged 70 Years or Older or with Poor Performance Status(CheckMate 153). J Thorac Oncol 2019

7 Lung Unit. A Review of Recent Advances in the Treatment of Elderly and Poor Performance NSCLC. Cancers 2018

8 Middleton G. Pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer of performance status 2 (PePS2): a single arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2020 cer: Pooled analysis from the KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, and KEYNOTE-042 studies. Lung Cancer 2019

4 Grossi F. Use of nivolumab in elderly patients with advanced squamous non-small-cell lung cancer: results from the Italian cohort of an expanded access programme.  Eur J Cancer 2018

5 Lichtenstein MRL. Impact of Age on Outcomes with Immunotherapy in Patients with Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2019

6 Spigel DR. Safety, Efficacy, and Patient-Reported Health-Related Quality of Life and Symptom Burden with Nivolumab in Patients with Advanced Non–Small Cell Lung Cancer, Including Patients Aged 70 Years or Older or with Poor Performance Status(CheckMate 153). J Thorac Oncol 2019

7 Lung Unit. A Review of Recent Advances in the Treatment of Elderly and Poor Performance NSCLC. Cancers 2018

8 Middleton G. Pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer of performance status 2 (PePS2): a single arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2020