热消融在结直肠癌肝转移治疗中的作用

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       肝转移是结直肠癌患者最主要的致死原因，约有25%的结直肠癌患者在确诊时即合并肝转移，另外15~25%的患者在结直肠癌根治术后出现肝转移。结直肠癌肝转移(CRLM)的R0切除是此类患者获得潜在治愈机会的最佳手段，中位生存期约40个月，5年生存率>50%，明显优于姑息化疗或支持治疗。但遗憾的是，约80%的结直肠癌肝转移初始是无法手术切除的，因此积极的综合治疗策略在肠癌肝转移治疗中具有重要的地位。根据肝转移可切除性、结直肠癌原发灶症状以及患者身体耐受性、治疗意愿的不同，结直肠癌肝转移治疗是涉及多个学科综合治疗的过程。综合治疗手段包括：手术、消融、全身化疗、HAI、放疗等，其中消融治疗是其中的重要组成部分。本期就由王立军医师和大家就热消融治疗在结直肠癌中应用的话题进行探讨。

王立军

博士

北京大学肿瘤医院肝胆外一科医师

         历史上，消融治疗在90年代初开始应用于CRLM领域，直到2000年初才被国际放射学界所接受，但仍肿瘤学及外科学界所质疑。热消融技术包括射频、微波及激光消融等，主要原理是通过超声引导将电极插入肿瘤内，通过电极产生的射频或微波脉冲使周围组织短时间内温度升高，肿瘤产生凝固性坏死达到治疗肿瘤的目的，其中以射频消融技术应用较广，最具代表性。目前消融治疗的有效性及局限性已被大家理解和接受，但热消融治疗在CRLM整体治疗策略中的地位尚存在一定争议，接下来本文以射频消融（RFA）作为代表介绍其在CRLM治疗中的作用。

一

  热消融治疗的地位、有效率及安全性

        2014年ESMO转移性结直肠癌指南认为，消融治疗可用于与手术的联合治疗，以增加肝转移的R0切除率；或者用于肿瘤位置不佳、手术切除预计残余肝体积不足患者的替代治疗。2016版NCCN指南认为对于可切除的CRLM ，手术仍是最佳选择（preferred），但指征合适，也可以选择局部治疗（如SBRT或消融）。

         近期文献总结了15篇RF治疗结直肠癌肝转移的回顾性报道，纳入病例1613例，包括可切除及不可切除肝转移的人群，随访超过3年，结果显示平均3年生存率 50 % (37–77 %)，平均5年生存率 31 % (17–51 %)。当RFA用于可切除病例时， 5年生存率提高到 50 %，部分选择性病例生存与手术组相当。在局部复发率上，手术的局部复发率约2-9%，而射频的局部复发率不同文献报道差异比较大，约6-60%，与肿瘤大小有关，小于2cm或小于3cm病灶复发率明显降低，但开腹、腔镜、经皮射频等不同射频方式彼此之间没有大的差异。在安全性上，射频具有创伤小，恢复快的优点，优于手术。

Figure 1. 手术与RFA整体安全性比较

二

  RFA在不可切除CRLM中的作用

        在CRLM中，绝大部多数患者初始是不可切除的。尽管过去的15年中化疗药物的进步使此类患者生存明显延长，中位生存达20-24个月，但5年生存率仍不超过9%。而经过转化后进行手术切除的患者5年生存达42%，部分患者甚至获得治愈。因此积极的转化治疗是使初始不可切除CRLM患者获得潜在治愈机会的重要手段。除化疗外，RFA治疗也是转化治疗的重要手段之一，可单独或与手术联合应用。

       EORTC 40004研究是第一个探讨RFA在不可切除CRLM中的RCT研究，目的是明确对于不可切除CRLM患者，RFA联合全身化疗相对于单纯化疗而言是否可以带来额外的生存获益。结果显示RFA联合化疗相对于单纯化疗可以改善PFS（16.8 vs 9.9个月，p=0.025）；尽管OS未见统计学差异，但后续随访发现生存曲线呈持续分开趋势，4年生存率47 % vs 36 % ， 5年生存率40 % vs 30 %。

Figure 2. Overall survival and progression-free survival. (A) Overall survival by treatment group. (B) Progression-free survival by treatment group.（ From Annals of Oncology 23: 2619–2626, 2012）

      

联合门静脉栓塞/结扎的二期肝切除策略是针对不可切除CRLM技术性转化的另一重要策略。2014年，Adam比较了该中心双叶分布的bCRLM患者采用二期肝切除策略同一期肝切除联合射频策略的两组的远期生存情况。结果显示，一期肝切除联合射频组与二期肝切除组中位OS 及DFS均未见统计学差异(37.2vs34.5个月，9.4vs7.5个月，P>0.05)。但二期肝切除组117例患者中45例（38%）未完成二期手术，其中肿瘤进展40例（89%），PS评分升高不宜手术2例（4%），残余肝体积增加不足3例（7%），而此部分患者生存明显差于完成二期手术者及一期肝切除联合射频组患者。因此，文章结论认为对于bCRLM患者采用二期肝切除与一期肝切除联合射频两组远期生存相近，但二期肝切除策略退出率较高。

Figure 3. Intention-to-treat OS curves of the 156 patients included in the case-match analysis (A) and in the whole population(n = 272) (B) according to the strategy and the feasibility of the 2 stages.（From (Ann Surg 2014;260:822–828)

早期的来自荷兰的前瞻性研究显示，对于不可切除的CRLM，射频组同化疗组相比尽管OS延长未见统计学差异，但中位DFS延长9月，并且生活质量评分亦明显优于姑息化疗病人。

三

  RF在可切除CRLM中的作用

       对于可切除的CRLM，2016版NCCN指南认为手术仍是最佳选择，但也将局部治疗包括SBRT或消融等列为与手术同样重要的地位。但是,对于可切除的CRLM首选手术治疗还是消融治疗目前尚无RCT研究结果发表。目前临床实践及共识推荐多基于既往回顾性研究，对于无法耐受手术的可切除CRLM，符合消融指征的病例选择RFA可以获得潜在根治的结果已经被认可。但对于非手术禁忌者，消融治疗能否代替手术尚存在争议。

        近期来自韩国Hulsong Lee报道了该中心可切除CRLM射频与手术疗效的比较，其中射频组51例，手术组102例，采用倾向性评分分析，1：2匹配，结果显示RFA组肝内复发比例高于手术组(P = 0.021)，肝外复发二者未见差异(P = 0.716)；手术组DFS优于RFA组(P<0.05)，但二者os无统计学差异。生存分析显示，对于多发，>2cm 患者手术组生存优于射频组，而单发或≤ 2 cm者射频组可以获得与手术相近的生存(P = 0.740)。纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心的报道显示， 手术组2年PFS为88%, 而射频组为41%；中位OS手术组为 80个月，射频组仅31个,因此作者结论认为手术仍然是CRLM的金标准。而Hyuk Hur等报道，对于直径<3cm肿瘤，手术及rfa两组5年生存率相近（56.1%vs55.4%），局部无复发生存也无统计学差异（95.7%vs86.8%）。oshowo>

       对于直径小于3cm病灶，预计可消融完全，其局部控制率已越来越多被肿瘤学界及外科学界所认可。如何更好的利用射频使患者更大的获益，是肿瘤学家特别是肝脏外科医师更为关注的话题。鉴于CRLM相对较高的复发率，因此目前主流观点认为在R0切除的肝转移的同时应尽大限度的保留肝实质，以备复发后二次手术或局部治疗。因此对于可切除CRLM，优化手术和射频的组合，即消融在可切除CRLM的外科手术中发挥协同作用是消融治疗的另一重要功能。目前关于此方向研究尚无系统报道。

下面病例为本中心实例：

前景

       热消融治疗是CRLM综合治疗手段之一，随着消融技术的进步，其作用和地位越来越受到重视，地位也在不断提高。开腹消融、腹腔镜消融等消融途径的改变，扩大了消融治疗的消融范围，丰富了治疗手段。另外微波及激光等其他热消融的方式报道逐渐增多，有文献认为相对于RF消融微波及激光消融可以带来更高的局部控制率，但结果尚有待进一步观察。但无论如何，完全彻底的消融肿瘤、最大限度的保留肝实质功能是消融专家和肝脏外科专家以及肿瘤学家所不懈追求的。有效、灵活的应用热消融治疗，未来会给CRLM患者带来更大的福祉。

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