结直肠癌肝转移诊治中焦点问题

  邢宝才教授

北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任，教授，主任医师，大外科教研室主任

出诊时间：周二上午，周四下午

近期

邢宝才教授在中国实用外科杂志撰文《结直肠癌肝转移诊治中焦点问题》。文章针对于结直肠癌肝转移目前治疗过程中存在的疑点、难点以及焦点，结合邢宝才教授在诊治各种难治结直肠癌肝转移的丰富经验，以及国内外最新前沿进展以及诊疗模式，进行了详尽客观的分析。如果你对此感兴趣，就赶快来看一下吧！

“

背景

       结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）的诊治是近年来临床研究热点。CRLM 与其他实体肿瘤的肝转移癌有着很大的不同，其生物学行为及对治疗的反应比较好，经过治疗，尤其是手术切除以后的预后良好。近十几年来，CRLM 的化疗药物从最初的5- 氟尿嘧啶（5-FU），到1996—1997 年的奥沙利铂、伊立替康，再到2004 年联合靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗，治疗有效率得到明显提高，病人的生存期明显延长。肝脏外科手术切除技术的提高，使得手术切除率获得提高，手术安全性获得明显改善。此外，肝动脉灌注（hepatic arterial infusion，HAI）化疗、肝转移灶的消融治疗等治疗手段的不断丰富，治疗理念的不断提升，特别是多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）模式的推广与普及，使目前CRLM 的5 年存活率>50%［1］。

       尽管近些年在CRLM 领域有很多随机对照研究（RCT），为临床实践提供了很有价值的指导。但是，在实际工作中仍然面临着很多有争议的问题，且目前现有的指南与共识也未能给出明确的答案［2］。本文就临床工作中最常见的几个有争议的、缺乏高水平循证医学证据的焦点问题作一讨论。

“

CRLM的新辅助化疗

          对于可切除CRLM 病人，术前化疗有筛选有效方案、缩小肿瘤等诸多优点［3-4］。但是，术前化疗是否能够延长病人的生存期？2008 年Lancet 发表的40983 研究显示，围手术期化疗组与单纯肝切除组相比，3 年无病生存期（DFS）有9.2%的提高；其结果显示新辅助化疗使病人有一定的获益［5］。但是，2013 年The Lancet Oncology 发表了40983 研究的长期生存分析，发现围手术期化疗组与单纯肝切除组的中位生存期分别为61.3 个月和54.3 个月，差异无统计学意义，即新辅助化疗未见有生存期的延长，该结果不支持可切除CRLM 病人行术前化疗［6］。普通化疗无效，加用靶向药物治疗如何？2014 年The LancetOncology 发表的New EPOC 研究，通过比较来分析可切除的CRLM 术前化疗是否可加用西妥昔单抗，并观察加用西妥昔单抗的术前化疗是否可以给病人带来生存获益，结果显示西妥昔单抗组与单纯化疗组的中位DFS 分别是14.1 个月和20.5 个月，表明西妥昔单抗联合普通化疗进行新辅助治疗也无生存获益［7］。

        最近一项来自欧洲的发表在European Journal of Oncology 上的回顾性研究，把可切除的CRLM 病人根据复发风险高低分为高复发风险组和低复发风险组。结果显示，对于低复发风险组病人，是否行新辅助化疗对病人的DFS 和总生存期（OS）均没有影响。但是，对于高复发风险组病人，术前行新辅助化疗与直接手术相比可以明显改善病人手术后的DFS 和OS。该研究表明，术后低复发风险者不能从新辅助化疗中获益，而术后高复发风险者，尽管初始是可以切除的，但还是应该行新辅助化疗［8］。

       此外，通过对40983 研究的入组病人分析发现，无论是围手术期化疗组还是单纯手术切除组，两组病人中近80%仅有1～2 个肝转移灶，中位生存时间分别为61.3 个月和54.3 个月。然而，Meta分析显示，CRLM 手术切除后的中位生存时间是40个月，40983 研究中病人的中位生存时间明显长于Meta 分析中肝切除术后的中位生存时间。由此，我们可以推断40983 研究的入组病人绝大部分都是低复发风险者，这也解释了为什么40983 试验长期生存是阴性结果。

根据上述的诸多前瞻与回顾性研究结果，我们得出以下结论：对于可切除、低复发风险病人，可以直接手术；但对可切除、高复发风险者，新辅助化疗是否能够带来生存获益，尚缺乏高水平的循证医学证据，应该对这类人群开展前瞻性的研究。

“

初始不可切除CRLM的转化性治疗

       CRLM 病人中，初始不可切除的病人占80%。对于这些病人，规范的治疗是全身系统性化疗。通过有效的化疗，缩小肿瘤、降低肿瘤负荷，进而争取获得切除的机会［9］。常用的两药方案（FOLFOX或FOLFIRI）的有效率是40%~50%，西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合两药方案有效率可以达到60%~70%。1 年前的Olivia 研究显示，三药（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗的有效率达到80%［10］。从化疗的有效率角度来看，三药联合靶向药物达到最高，但是这一方案比两药方案的毒副反应明显增加，实施这个方案时一定要选择合适病例，综合考虑病人的年龄、身体状况。因此，两药联合靶向药物应该是更为安全的方案。

       对于初始不可切除的肝转移灶，一线HAI 化疗也是最近的研究热点。尽管一线治疗尚缺乏Ⅲ期临床研究，但是几个Ⅱ期研究均显示出HAI 的有效率明显高于全身系统化疗。2015 年，D’Angelica 等［11］的研究显示HAI 的有效率达到76%，而对一线化疗即采用HAI 的病人，有效率更达到了82%。最近Annals of Oncology 发表的Levi等［12］的研究，入组病人的中位肝转移数目为10 个，应用HAI 的方法，采用Folfoxiri 联合西妥昔单抗的方案，29.7%的病人获得了R0 或R1 切除。总之，从目前的研究结果来看，HAI 比全身系统化疗的有效率高，对于仅有肝转移的病人，HAI 有可能作为一线方案应用于临床。

         转化化疗一般进行2 个月或4 个周期后即应评效［1］。对于达到部分缓解（partial response，PR）、有机会切除的病人，应该及时行肝切除手术。对于出现病灶进展（PD）的情况，应该选择二线方案化疗。但是，对于达到PR、仍然没有切除机会或评效为疾病稳定（SD）的病人，美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）制定的指南仅是强调应继续原方案治疗，2 个月后再做评效。可见，NCCN 和ESMO 指南过多地依赖全身系统性化疗进行转化。然而，由于HAI 有更高的有效率，故如果病人仅有肝转移，二线方案改用HAI则有可能使病人获得更多的切除可能。另外，肝切除联合射频消融（RFA）可能使一些没有机会通过单纯肝切除达到R0 切除的病人从不可切除转换为可切除［13］。门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）和近2 年热点研究的联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）也使病人获得R0 切除的机会明显增加［14］。所以，对于达到PR 仍然没有切除机会或评效为SD 的病人，应该通过MDT 的讨论，不仅要考虑全身系统化疗，还应考虑联合HAI、RFA、PVE 和ALPPS等方法。

“

肝转移灶切除的R0切除标准问题

        CRLM 手术切除的适应证经历了很多次变化。随着对于CRLM 认识的不断深入，手术适应证也在逐渐放宽。最早要求肝转移灶需要达到R0 切除，肝外不能有转移性病变。之后要求无论是否存在肝外转移，只要通过手术能够达到切除肝内外的所有病变、获得R0 切除即可。目前讨论的热点为：（1）R1 切除是否可以被接受。（2）肝肺同时转移，肝转移灶可切除，肺转移灶不可切除时，是否应该切除肝转移病变。

 

3.1 R1 切除是否可以被接受

       最早关于CRLM 外科手术切缘的研究是1986 年瑞典学者Ekeberg 等的报告。文献［15］研究结果显示：外科切缘>1 cm的病人生存明显好于切缘<1 cm="" 的病人，所以，作者强调肝转移灶的手术切缘应该="">1 cm。2005 年Pawlik 等［16］报告，肝切除的外科切缘>1 mm 与>1cm 两组病人的生存差异无统计学意义，因而提出肝切除的外科切缘做到R0（切缘≥1 mm）即可。由于CRLM 的多发转移特点，有些转移病灶紧邻肝脏的重要脉管，如果一味地追求R0 切除，则手术也需要切除这些重要的结构、进行大范围肝切除，进而会因肝脏切除范围过大导致病人残余肝体积不足，失去手术切除的机会。近1 年来的几项回顾性研究显示，肝转移灶切除中，R1 是很常见的现象，外科切缘为R1 与R0 病人的生存时间没有差异。研究者认为，CRLM 的生物学行为比其R1 切除对病人的生存影响更大［17］。在现代的系统化疗时代，外科切缘为R1 的病人仍然可以获得较好的生存。来自法国Paul Brousse 医院的研究也显示，R0与R1 两组病人的生存时间没有差异，且R1 组中有18%病人获得了治愈。

3.2 肝肺同时转移，肝转移灶可切除、肺转移灶不可切除时，是否应该切除肝转移病变

       既往研究认为，存在肝外转移的CRLM 病人如果选择手术，需要能够切除肝内和肝外的所有病灶，达到R0 的效果。肺转移是最常见的肝外转移。与肝转移相比，肺转移的疾病进展比较缓慢，发生肺转移的病人预后明显好于肝转移。有效的现代化疗可以使病人的肺转移获得长期的疾病控制。那么对于肝肺发生同时性转移的病人，肝转移灶可切除、肺转移灶不可切除时，切除肝脏的转移病变是否可以为病人带来生存的获益？2015 年发表在Annals of Surgical Oncology 的1 项研究结果显示，对于结直肠癌同时性肝肺转移的病人，切除肝肺所有病变的病人预后最好，但是，切除肝脏转移灶而肺转移灶无法切除组的病人预后明显好于肝肺病灶均未切除仅做全身系统化疗组的病人［18］。该研究提示，存在肝外不可切除病变的CRLM，尤其是肝外转移仅限于肺转移时，切除肝转移灶能够给病人带来生存获益。所以，对于同时性肝肺转移病人，尽管有时肺转移灶没有机会切除，但如果有机会，还是应该切除肝转移灶的。

“

ALPPS在CRLM 治疗中的真正价值

           2007 年，德国学者Hans Schlitt 给1 例肝门胆管癌病人意外地实施了ALPPS［19］。他发现该术式可以造成肝脏左外叶体积在短时间内迅速增大，这使肝切除术后残余肝体积不足的病人获得了手术切除的机会。我国周俭于2013 年在国内最先报告了同样手术结果。从此，ALPPS 术式的这一优势引起了国内外肝脏外科医生的浓厚兴趣，并在原发性肝癌与CRLM 病人中进行积极地尝试，希望给这些病人带来手术切除的机会，进而延长生存期。

2015 年11 月，来自国际ALPPS 登记中心的数据显示，截至2014 年7 月共登记了320 项ALPPS 手术，其中70%病人是CRLM，术后90 d 总病死率为8.8%［20］。2015 年，另外1 篇文章专门对行ALPPS手术的CRLM 病人进行综述：78.6%病人接受了术前的化疗，手术后的病死率高达9.6%［21］。

         CRLM 病人获得长期生存的先决条件是肝转移灶的切除，ALPPS 确实使更多的肝转移病人获得了切除机会，但是，鉴于这一术式的高并发症发生率和高病死率，国内外也有很多外科医生反对这一手术方式。另外，CRLM 术前化疗的高有效率，尤其是靶向药物联合化疗的方案，可以使病人完全缓解（CR）+PR 提高到60%～80%。所以，很多初始诊断时需要行ALPPS 才能获得切除的病人，经过术前高强度化疗，大部分病人仅需要行半肝切除或者更小范围的肝切除即可达到R0 的疗效，不需要承担如此之高的手术死亡风险和术后并发症发生率。更为重要的一点，术前高强度化疗可有助于筛查出那些生物学行为较差的病人，使这些病人避免了一个自己根本不能获益的手术。所以，笔者认为，ALPPS 是一个新的手术方式，但对于CRLM 而言，应该首先选择全身化疗，明确肿瘤的生物学行为；化疗后疾病进展的病人应该选择二线化疗，化疗有效的病人则很有可能不必采用这个术式。因此，真正需要通过ALPPS 方式进行切除的CRLM 的比例很低。

总之

CRLM 的生物学行为比较好，在MDT 模式下，通过新药物、新技术方法和新理念的合理应用，会不断提高CRLM 病人的治疗效果。CRLM 诊治中的这些争议问题将通过未来的临床研究得出科学的结论。

参考文献：（略）

转自：中国实用外科杂志公众号