整理：王东亮
单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
来源：肿瘤资讯
本研究就TD对患者生存期等方面的影响进行了文献综述及Meta分析，发现TD与LNM及EMVI有着不同的生物学行为及预后指导意义，仅将TD认定为无淋巴结转移时的N1c存在着不足，并建议TD的数量应与LNM数目相加组成最终的N分期。
专业点评
第八版结直肠癌TNM分期中很重要的内容就是癌结节（Tumor Deposits，TD）的定义。首先，TD的定义是宏观或微观不连续的散落在远离原发肿瘤部位、区域淋巴结范围脂肪组织内的癌症结节，且组织学证据不支持残余淋巴结或可辨认的血管或神经结构。如果苏木精-伊红、弹性纤维染色或其他染色可辨认出血管壁，应归类为静脉侵犯 (V1/2) 或淋巴管侵犯 (L1)。同样, 如果可辨认出神经结构, 病变应列为神经周围侵犯 (Pn1)。其次是TD的名称，如果翻译为肿瘤种植，那就会让医生联想到胃癌的种植转移，以为肠癌的TD也是要归于Ⅳ期而造成混淆。TD直译的话可以称为肿瘤沉积，但无法翻译出TD的生物学行为，因为TD并不是肿瘤“沉积”过去的，所以，本人倾向将TD简称为癌结节，而实际将其称为系膜内癌结节可能为TD更准确的翻译名称。
TD的临床指导意义其实是要比LNM还要重要，仅仅将其归类为比4枚以上区域淋巴结转移（N2a）之前的N1c还不足以反应出TD相较LNM及EMVI而言与肝、肺及腹膜转移之间更加密切的关联。此外，尽管TD与LNM及EMVI等有一定的相关性，但在多因素分析当中，TD仍为结直肠癌患者的独立预后因素，更加凸显了TD的重要意义，这需要医生在临床时间中尤为加以重视。
介绍
肿瘤的分期是治疗的基础。TNM分期是基于解剖证据针对多种肿瘤进行分期的全球公认系统性方法学。最初这套系统只用来预测患者的预后及横向比较不同研究的研究工具，随着相关证据及治疗手段的不断增加，这套系统已经成为决定患者接受（辅助）治疗与否的重要因素。例如Ⅲ期及高危Ⅱ肠癌就需要在术后接受辅助治疗1，2。
而在最新的第八版TNM分期中，癌结节（Tumor Deposits，TD）被归属于淋巴结分期引发了全球范围的讨论3,4。而其他的一些高危预后因素，例如肠壁外脉管浸润（Extramural Vascular Invasion，EMVI）仍未被单独列入分期之中。可能会有研究者质疑低估了EMVI且高估TD的诊断效力，因为当区域淋巴结（Lymph Node Metastasis， LNM）为0时，TD被认定为了N1c，甚至要晚于2-3枚LNM转移的情况。而这样设置的原因也是由于TD要比单纯LNM诊断效力要高一点点，所以本次单独设置了N1c这个亚组。本文通过系统性文献回顾及Meta分析的形式来探究TD对于结直肠癌患者的预后影响，进而确定其在第八版TNM分期地位如何。
结果
TD对结直肠癌患者生存期的影响
总计17项研究中10106名患者纳入到本Meta研究（表1），约有22%的患者诊断为TD（4.9-41.8%）。TD可以显著影响结直肠癌患者无病生存期(Disease-free survival, DFS)(HR, 2.2; 95% CI, 1.6 to 3.0; 图2A，据来自5个研究中总计1246患者的单因素分析。HR, 2.0; 95% CI, 1.4 to 2.8; 图 2B，数据来自总计5个研究总计1536名患者的多因素分析)、肿瘤特异性生存（Disease-specific Survival，DSS）（HR, 3.3; 95% CI, 2.2 to 4.7，图2C，数据来自5个研究中总计4446名患者的单因素分析。HR, 1.7; 95% CI, 1.4 to 2.1; 图 2D，数据来自4个研究中总计1185名患者的多因素分析）及总生存期（Overall Survival，OS）（HR, 2.9; 95% CI, 2.2 to 3.8，图2E，数据来自5个研究中总计814名患者的单因素分析。HR, 2.2; 95% CI, 1.7 to 2.8，图2F，数据来自总计5个研究中1699名患者的多因素分析）。多因素分析中的HR值由于需要排除其他因素的干扰，所以会较单因素分析低一些，但并不影响本研究数据的结论。
表1，缩写词：UV，单因素分析；MV,多因素分析；NM，未提及；*研究数据是来自两项独立的研究
图2. TD对结直肠癌患者生存期的影响：（A,B ）单因素及多因素分析DFS，（C,D）单因素及多因素分析DSS，（E,F）单因素及多因素分析OS
LNM，TD及EMVI的关联及比较
本研究分析了4项大型研究中总计4918名患者的原始数据915，其中包括有397例肝转移、268例肺转移及92例腹膜转移患者（图3B）。在与不同部位的预测能力来看，LNM与TD相似。当两种指标联合时，要强于单纯LNM预测发生肝转移的效力；而当TD与EMVI相比时（图3C），TD要显著强于EMVI（RR, 3.6; 95% CI, 2.6 to 5.0 v RR, 1.7; 95% CI, 1.3 to 2.3）。当EMVI联合LNM对比单独LNM时，联合组预测肝、肺转移的效力更强（图3D）。
图3. TD，LNM及EMVI与转移类型的关系。A，不同研究中转移部位的百分比；B，LNM与TD对转移类型的影响；C，EMVI与TD对转移类型的影响；D，LNM与EMVI对转移类型的影响
表2. 针对不同转移部位进行的Logistic回归分析模型
*P ＜ .001.
P = .004.
P = .018.
研究者又进行了多因素的Logistic回归（表2），TD、LNM及EMVI与肝转移的高发生风险相关（OR=3.6,2.6,1.4），TD、LNM及EMVI与肺转移高风险相关（OR=2.9,2.5,2.0），除了EMVI之外只有TD与LNM与腹膜转移高风险相关（OR=6.4,3.2）。
讨论
TD与与其他类别的区域性转移都会影响到患者的预后，腹膜或淋巴转移的患者出现TD的概率更高4349。尽管我们研究中发现TD与LNM及EMVI的发生关联程度非常的高，但多因素分析仍然显示TD是影响患者不良预后的独立因素。
需要注意的是TD与LNM之间的差别，TD是多种多样的，有研究者分析了30个TD组织，发现大约40%的TD都合并着神经旁、血管旁、血管内来源的成分5。另有研究发现分别有77%及87%的TD含有神经旁与血管旁来源的成分，也正是由于大多数TD都具有血管及神经来源成分，这可能也是TD患者预后要差于仅有LNM患者的原因。肿瘤在进展过程当中一般不仅仅只发生一种转移方式，所以，本研究评估了TD患者合并其他转移的情况：当TD与LNM转移都出现的时候，比仅出现LNM转移的患者更易发生肝转移（RR, 5.3 vs 2.5），其他转移方式的结果也都类似。所以，TD不可以简单的理解等同于LNM转移及EMVI，它们都具有独特的生物学行为。
本研究总结了足够的证据用来正确评价TD在结直肠癌中的地位。当然，还存在着许多问题尚未解决：当前版本的TNM分期的定义未在广大研究者间达成广泛一致6；而TD的数目并未像LNM数目一样得到重视；新辅助治疗后，TD如何反应治疗变化程度还尚待优化；TD的大小及其他参数的临床应用价值也待将来研究发掘。无论如何，仅将TD认定其等同于淋巴结是不准确的，TD已经纳入了TNM分期，并且需要将TD的数量与淋巴结转移数目相加，方可认定为最终的N分期。
一句话点评
本研究发现TD相比较LNM及EMVI有着差异化的生物学行为及预后指导意义，TD在肠癌中的地位应当充分被认知及重视。
参考文献：
1. van de Velde CJ, Boelens PG, Borras JM, et al: EURECCA colorectal: Multidisciplinary management: European consensus conference colon & rectum. Eur J Cancer 50:1.e1-1.e34, 2014
2. Benson AB III, Venook AP, Bekaii-Saab T, et al: Colon cancer, version 3.2014. J Natl Compr Canc Netw 12:1028-1059, 2014
3. Nagtegaal ID, Quirke P: Revised staging: Is it really better, or do we not know? J Clin Oncol 28: e397-e398; author reply e399-e400, 2010
4. Ueno H, Mochizuki H, Akagi Y, et al: Optimal colorectal cancer staging criteria in TNM classification. J Clin Oncol 30:1519-1526, 2012
5. Goldstein NS, Turner JR: Pericolonic tumor deposits in patients with T3N1MO colon adenocarcinomas: Markers of reduced disease free survival and intraabdominal metastases and their implications for TNM classification. Cancer 88:2228-2238, 2000
6. Rock JB, Washington MK, Adsay NV, et al: Debating deposits: An interobserver variability study of lymph nodes and pericolonic tumor deposits in colonic adenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med 138:636-642, 2014
责任编辑：肿瘤资讯-Lilith
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