过去20年，mCRC生存期提高到30个月以上，原因有三：一线方案疗效提高和优化、手术或局部消融治疗转移性肝/肺转移比例提高、后续药物选择增加。本文关注于氟尿嘧啶，奥沙利铂、伊立替康（或）联合靶向治疗进展的mCRC。CORRECT 和 CONCUR两项试验证明瑞戈菲尼延长标准治疗失败mCRC的OS。Ⅲ期RECOURSE研究显示曲氟尿苷（Trifluridine）较较安慰剂显著延长OS。对于进展期间无进展或因毒性导致停药可考虑引入原来使用过药物。
细胞毒药物如丝裂霉素、卡培他滨单药或联合后线治疗的随机研究未证明延长OS。吉西他滨联合持续滴注5-FU、S-1或卡培他滨临床获益不明显。
RAS野生型、一线/二线治疗未使用EGFR抑制剂，可选西妥昔单抗单药或联合伊立替康，且与既往是否使用伊立替康无关。氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗进展或存在药物禁忌症患者，Ⅲ期研究证明较最佳支持治疗，西妥昔单抗显著提高OS。另外一项类似人群Ⅲ期究，帕尼单抗延长PFS，但OS无获益，原因可能是后续治疗交叉。20100007研究帕尼单抗治疗RAS野生型化疗耐药mCRC，帕尼单抗和安慰剂组中位OS分别为10个月和6.9个月（HR0.70，P=0.01）。非劣效ASPECCT研究帕尼单抗疗效与西妥昔单抗疗效类似，中位OS10.2个月对比10.4个月。
以上试验发起于EGFR抑制剂还未作为标准一线或二线药物。因为一/二线右半RAS野生型mCRC抗EGFR单抗疗效不佳，后线是否可以使用还有争议。根据CO-17研究回顾性数据，后线使用EGFR抑制剂是合理的。
奥沙利铂、伊立替康化疗进展mCRC，前瞻性单臂研究贝伐珠单抗联合FOLIRINOX，客观有效率18%，PFS为5.8个月，OS11.9个月。Ⅱ期单臂研究贝伐珠单抗联合S-1三线治疗化疗耐药mCRC表现出良好抗肿瘤效果（PFS5.3个月OS9.9个月），但研究未设对照组，无法评估贝伐珠单抗的作用。
瑞戈菲尼是多激酶抑制剂。Ⅲ期CORRECT试验，标准一二线化疗和靶向治疗进展mCRC，瑞戈菲尼较安慰剂显著延长OS（6.4个月对比5个月），疾病控制率分别为15%和41%。针对亚洲人群CONCUR研究，重复出CORRECT试验结果，中位OS分别为8.8个月和6.3个月，PFS3.2个月和1.7个月。队列研究REBECCA和单臂非干预研究CONSIGN数据上与以上两项Ⅲ期类似。安全性方面，CORRECT研究中，最常见3级以上毒性高血压（15%）、手足皮肤反应（14%）和乏力（13%），胆红素升高（13%）、AST升高（7%）、ALT升高（6%），较安慰剂瑞戈菲尼未影响QOL或健康状况。
曲氟尿苷为胸苷酸类似物，抑制胸苷磷酸化酶。日本确立最大耐受剂量35mg/m2，每日2次。Ⅱ期随机研究，曲氟尿苷较安慰剂将OS从6.6个月显著延长至9.0个月。Ⅲ期RECOURSE研究纳入化疗耐药mCRC，较安慰剂曲氟尿苷显著延长OS（5.3个月对比7.1个月）、PFS（1.7个月和2.0个月）和DCR（16%和44%）。血液学毒性为曲氟尿苷最常见毒性，白细胞减少（38%）、粒细胞减少（21%）、贫血（18%）。
化疗耐药mCRC药物研发一是选择整体人群，二是根据分子标志物特征选择特定人群。
首先介绍TKI制剂尼达尼布和Famitinib。2016年ESMO上LUME colon-1研究公布，标准治疗失败mCRC764例，尼达尼布较安慰剂显著提高PFS和有效率，但OS无差异。Famitinib作用于PDGF、VEGF、FLT-3和c-kit。Ⅱ期随机研究证明显著提高PFS（1.5个月对比2.8个月）和DCR（(57.6%对比30.9%）。
MABp1是抗白介素-1α抗体，白介素-1α表达于恶性肿瘤细胞、浸润淋巴细胞和基质细胞，多种炎性介质通过白介素-1α促进肿瘤进展。Ⅲ期试验纳入化疗耐药有症状mCRC，首要研究终点疾病相关症状改善和瘦体重提高，MABp1将OS从4.5个月延长至11.5个月。以OS为终点MABp1后线治疗mCRC的Ⅲ期研究正在进行。
三种针对特点人群的靶向药物正在研究阶段。Ⅱ期HERACLES研究纳入HER2扩增、KRAS外显子2野生型、对标准治疗耐药mCRC，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗48例（5%，48/914），1例（4%）CR，7例（26%）PR，12例（44%）SD，中位PFS和OS分别为21周和46周。MyPathway试验纳入HER2阳性实体瘤，其中mCRC18例，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，ORR6例，SD7例。
BRAF突变mCRC预后差、疗效不佳，与黑色素瘤不同，BRAFV600突变 mCRC，维罗菲尼单药无效。Ⅰ期剂量爬坡试验，18例BRAF突变mCRC，西妥昔单抗+伊立替康基础上联合维罗菲尼，中位PFS7.7个月。Ⅰb期及Ⅱ期随机研究，BRA抑制剂Encorafenib 联合西妥昔单抗PFS5.4个月。
免疫检查点抑制剂帕姆单抗（Premo）治疗dMMR的mCRC，ORR40%，20周PFS率78%，被FDA授予突破性治疗资格。Checkmate142研究，纳入100例dMMR和20例MSS患者，给予纳武单抗±伊匹木单抗治疗。在dMMR中，单药ORR25.5%，联合治疗ORR33.3%，12个月PFS率纳武单抗单药组45.9%，而联合组未达到，而MSS对免疫检查点抑制剂耐药。MEK抑制剂Cobimetinib可增加MHC I表达，促进CD8阳性T细胞浸润，Ib期研究，Cobimetinib联合Atezolizumab治疗23例mCRC（平均接受过3线治疗），ORR20%，SD40%，6个月OS率72%。
再引入是指重复使用既往获益或未进展而停用的方案（单药），停用原因可能是毒性积累或计划维持。过去一些年，在疾病进展前停药，一定时间后再引入计划方案也是标准选择。相反，再挑战是指重新使用既往耐药的药物。
据既往治疗反应和/或毒性，再引入可能比瑞戈菲尼/曲氟尿苷更合理（图1）。间歇治疗患者，再引入奥沙利铂ORR20%，SD40%，FS3.5个月。对奥沙利铂间隔时间6个月以上者，PFS5.5个月。小型Ⅱ期研究再引入奥沙利铂中位PFS6.2个月。
图1：一、二线标准指标失败转移性结直肠癌后续治疗流程图
目前国际指南将瑞戈菲尼及曲氟尿苷作为三线或四线治疗，两个药物都证明较安慰剂延长OS。瑞戈菲尼及曲氟尿苷毒性谱不同，曲氟尿苷多是无症状的血液学毒性，日本回顾性研究中两药在PFS和OS无差异，但瑞戈菲尼及曲氟尿苷第一次评估50%患者会出现进展。若有患者有症状或需要缩小肿瘤，建议再引入原来使用过方案或药物，特别是奥沙利铂间隔时间超过6个月时。
Treatment decisions in metastatic colorectal cancer - beyond first and second line combination therapies. Cancer Treatment Reviews. online 4 May 2017.
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