来源：《医心评论》杂志2017年第4期
作者：中国医学科学院阜外医院 姚焰
2017年快速心律失常领域的主要进展如何？医心特邀中国医学科学院阜外医院姚焰教授对2017年度快速心律失常领域的主要进展进行回顾。姚焰教授指出，由于文献众多，以及读者的个人兴趣与知识结构差异等原因，难免挂一漏万，希望能够对同行了解本领域研究热点和主要进展概貌有所帮助。
一、室性心动过速与期前收缩
对于能够通过导管消融治疗的心律失常，从治疗意义与治疗价值而言，室性心动过速（室速）和心室颤动（室颤）当然是最重要的病种，尤其是器质性和遗传性恶性室速。
1、放疗用于器质性室速的研究：全新的探索
长久以来，对于难治性的器质性室速，除了姑息性的ICD置入之外，针对病灶（substrate）进行根治当然是最佳策略，而心内膜或外膜导管标测与消融也取得了较大的成功，例如致心律失常右室心肌病（ARVC）和Brugada综合征等以往被认为是不可标测或无法消融的恶性室速，经过我们和同行的努力均已取得根本性的突破。遗憾的是，对于缺血性、扩张和肥厚心肌病等合并的室速，往往由于心功能障碍、病灶部位、可诱发性和导管消融操作方面的制约而难以进行有效的消融。采用无创性能量进行治疗取决于两个重要的前提：一是有效的治疗能量，肿瘤放射治疗当然早已成熟；二是无创性精准三维电解剖标测技术，正是近年来此领域的进步使得该研究得以实施。
美国华盛顿大学医学院Cuculich团队在《新英格兰医学杂志》（New Engl J Med，NEJM）上发表的研究共入选了5例置入了ICD的高危、难治性室速患者，均采用体表256电极的BioSemi标测与CT三维解剖扫描整合的无创性电解剖标测技术，来定位室速的疤痕组织。所有的患者采用25Gy的靶放射剂量，根据ICD随访到的室速发作频率评价该方法治疗室速的有效性，采用心脏和经胸CT扫描评估放疗的安全性。结果显示，5例患者的中位放射治疗时间为14min。术前3个月内，全部患者共计发作6577次室速事件，放疗后为期6周的“空白期”内，室速事件减少至680次，而6周之后的46例患者·月中，室速事件仅剩4次，降幅达99.9%，而且所有患者的室速事件均明显减少。而患者的平均左室EF值无明显下降。
图中红色椭形区域为放射治疗的室速病灶区
因其对医生的操作技能和患者心功能水平的要求大大降低，此种治疗策略非常具有吸引力。但存在的问题主要有：①体表无创电-解剖标测的精准性：目前还缺乏足够的临床数据来形成可靠的操作方案，不过，由于此项研究结果的发表，相信近年相关研究会成为热点。②放射损伤的的副作用：本研究使用25Gy作为目标放射剂量，虽然似乎给患者毗邻肺组织带来的放射损伤在观察期间均可消失，但此种强度的放射剂量在多大程度上会增加患者远期相关肿瘤发生率需要长期的大系列随访。当然，如果主要是用于高龄、晚期或终末期心肌病患者则此问题几乎可以忽略。③另外，对跳动的心室进行放射治疗必然可能伤及冠状动脉以及瓣膜等结构，如何减少此种损伤也需要未雨绸缪。
除了能量的精准投放（包括质子刀的应用）之外，展望未来，随着三维影像与电解剖标测技术的进步，辅以更加精准及副作用更小的能量（并不一定意味着放射能）方式，无创性消融治疗室早/室速乃至房性心律失常应该不再是不切实际的梦想。
2、老年患者室速的导管消融治疗安全、有效
一直以来，高龄都是导管消融治疗的主要高危因素，而年龄本身也往往是猝死的主要高危因子，因此对高龄患者室速的导管消融往往成为较高的挑战。在Circulation AE 2017年12月发表的国际室性心动过速多中心协作组（International VentricularTachycardia Center Collaborative Group, IVTCC）的研究表明，在年龄≥70岁的室速患者，导管消融治疗室速的疗效和＜70岁的患者相当，且仅略增加患者的住院率和1年的死亡率，提示老年室速患者行导管消融治疗是可行的。
IVTCC研究的这项分析数据共筛选了美国、日本及意大利等12家三级医疗中心2002-2013年包含2061例行复杂室速消融的注册登记数据库。采用Kaplan-Meier分析探讨年龄≥70岁以上室速患者的复发率。在符合入选标准的2049例患者中，281例（33%）年龄≥70岁，平均年龄（75±4 ）岁。其中，男性占92%，71%为缺血性室速，42%入院时呈现室速电风暴。平均的左室射血分数为（30±11）%。电生理检查术中，年龄＜70岁患者的手术即刻成功率与老年组相当（67% vs 65%， P=0.49）。与年龄＜70岁的患者相比，年龄≥70岁者住院事件略多（4.4% vs 2.3%， P=0.01），1年的死亡率略高（15% vs 11%， P=0.002）。2组患者的围术期并发症发生率相当（年龄＜70岁组 vs年龄≥70岁者：8% vs 7%， P=0.34），围术期需要血流动力学支持的患者比例也相当（年龄＜70岁组 vs年龄≥70岁者：6% vs 5%， P=0.50）。但2组患者术后1年的复发率相当（26% vs 25%， P=0.74），术后室速复发的时间也相当（280天 vs 289天， P=0.20）。对于年龄≥70岁的老年患者，随访期间无室速发作与生存率改善密切相关。因此，IVTCC的研究结果提示，对于年龄≥70岁的老年患者，导管消融同样是安全、有效的。
3、心脏交感神经切除术的价值评价
除了导管消融，对单侧或双侧交感神经/星状神经节进行切除以控制难治性室速的发作频度一直是一个重要的策略，然而因为种种原因而未得到足够的重视。美国洛杉矶加利福利亚大学（UCLA）心律失常中心的Shivkumar教授团队近期在《美国心脏病学会杂志》（简称JACC）上发表的多中心研究结果证实，在器质性心脏病合并难治性室速的患者，心脏交感神经切除治疗能显著减少室速复发和ICD放电。
该研究人群来自于国际心脏交感神经切除协作组的5家中心，共入选了121例患者行左侧或双侧的心脏交感神经切除。平均年龄为（55±13）岁，女性占16%，平均左室EF值（30±13）%。随访结果显示，58%的患者在术后1年内未再因持续性室速相关的ICD放电；76.2%的患者未发生心脏移植或死亡。术后平均随访1.1年，心脏交感神经切除使室速发作或ICD放电次数由术前的（18±30）次（中位10次），减少至（2.0±4.3）次（中位0次）。缺血性和非缺血性心脏病患者的持续性室速或ICD放电事件上并无显著差别；与单纯的心脏左侧交感神经切除相比，双侧交感神经切除术后发生ICD放电和心脏移植事件更少。多因素回归结果显示，术前纽约心功能分级（NYHA）III-IV级、室速的周长以及仅行左侧交感神经切除与术后室速发作或ICD放电密切相关。
4、2017年AHA/ACC/HRS联合推出的《室性心律失常管理和心脏性猝死预防指南》
此指南的中文版及相关解读已经广为流传，本文不再赘述。值得指出的是其对于室早的流行病学、机制及治疗等方面进行了较为详尽的总结。众所周知，室性早搏以及短阵非持续性室速在临床的发病率远高于持续性室速，尤其在我国，占到室性心律失常的90%以上。但对其治疗处理的策略尚不统一。
2017年AHA/ACC/HRS《室性心律失常管理和心脏性猝死预防指南》要点摘译
在室早诱发的心肌病领域，HamonD等发表在Circulation A&E杂志的一项动物研究发现：与联律间期固定的室早刺激（无论联律间期长短）相比，联律间期不等的室早刺激对于心脏自主神经和复极影响更大，而这有助于理解室早诱发心肌病的机制和风险预测。
在室早的导管消融方面，我国张劲林教授受之前广东心研所詹贤章教授团队前期工作启发而在Heart Rhythm杂志发表的一项研究引起了较大的反响。研究显示，在90例依据心电图判断为右室流出道（RVOT）起源室早/室速的患者中，81例（90%）可以在肺动脉窦内标测到最早激动，且96.3%的患者可在成功消融靶点处获得最佳的起搏标测图形。对于其余的9例患者，5例于主动脉窦内消融成功，4例于RVOT最后下方处消融成功，平均随访15月，成功率达96.7%。因此提出，对于RVOT起源样室早/室速，应首选于肺动脉窦内标测消融。尽管此项研究结论引起较大争议，但无疑给传统的RVOT起源室性心律失常的导管消融策略提出了巨大的挑战。
来自阜外医院的姚焰教授团队发表于Heart Rhythm一项研究显示，对于左室顶部起源的室早，通过右室流出道、主动脉根部、毗邻的左室心内膜、冠状静脉系统等多个区域最早激动/最佳起搏标测部位的联合消融，有效率达83%。68%的术后即刻失败患者随访证实有效，证实此种类型室早的消融存在一定程度的“延迟效应”，充分利用室早消融“延迟效应”对于降低并发症发生率具有重要的意义。该文也因此被选入美国继续教育教材。
二、关于房颤导管消融
1、房颤的消融术式研究
针对心房基质改良这一思路，2017年涌现了更多的研究证据。针对房颤消融策略，进展主要为基质改良和标测技术两个方面。
我国陈明龙教授牵头的STABLE-SR研究纳入229例症状性非阵发性房颤患者（房颤病史平均持续1-2年），随机进行环肺静脉电隔离（CPVI）+三尖瓣峡部（CTI）消融，左房高密度标测指导下均质化消融低电压区域及碎裂电位区域，必要时消融可能的峡部，对照组为常规步进式消融策略。18个月后，两组房颤复发率无明显差异，但是STABLE-SR组明显缩短消融及曝光时间。
无独有偶，来自法国的Seitz J教授报告针对采用心内电图的时间-空间离散度定义房颤驱动灶以指导包括阵发性及1年内持续房颤在内的非肺静脉隔离消融，随访18个月后成功率明显优于肺静脉隔离及常规线性消融组（85% vs 59%），这其实是验证了我们十五年前采用非接触式标测进行线性消融的结果，可惜等待时间太长。
与此同时，针对房颤标测新技术也在不断探索中。AFACART研究是一项针对非长程持续性房颤的非侵入性标测技术的多中心临床研究，术前采用ECVUE标测房颤驱动灶，针对该部位进行消融并结合肺静脉隔离及线性消融，主要终点为房颤终止，结果术中64%患者通过仅消融驱动灶即可终止房颤，该结果可被各参与中心所复制。1年随访结束时，78%的患者无需抗心律失常药物。
2、导管消融治疗合并心衰的房颤的价值
2017年针对房颤导管消融疗效的重要文献当属发表于JACC的CAMERA-MRI研究。由于心功能下降患者中房颤更为常见且二者可相互影响，但对此类人群是药物控制还是导管消融孰优孰劣既往莫衷一是。CAMERA-MRI研究为多中心随机对照设计，纳入66例患者，消融策略为肺静脉电隔离（PVI）+左房后壁隔离，并采用置入式事件记录仪进行严格随访。结果术后6个月，导管消融组左心室射血分数（LVEF）升高幅度明显优于药物控制组（18% vs 4.4%，P= 0.0002），同时导管消融组58%患者LVEF恢复正常。
另外，2017年首篇导管消融10年的随访结果也发布，研究共纳入255例房颤（42.7%为阵发房颤），经过平均125个月的随访，52%仍保持无心律失常复发，而仅有10%进展为永久性房颤。
三、心律失常的药物治疗进展
1、新研究证实NOACs肾脏安全性
华法林用于房颤患者长期抗凝已逾50余年历史。部分慢性肾病（CKD）患者服用华法林后出现肾功能加速恶化，或者出现强化抗凝相关的急性肾损害（AKI），这些统称为华法林相关肾病。自2010年以来，4种非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）被批准并优先推荐用于大部分房颤患者。虽然对于NOACs预防卒中疗效和出血事件的研究已经很多，但对于肾功能影响的研究却被严重忽视。
2017年11月JACC发表文章对比了4种口服抗凝药物（阿派沙班、达比加群、利伐沙班和华法林）对于4种肾功能损害指标的影响：肾小球滤过率（eGFR）下降≥30%、血清肌酐升高1倍、AKI和肾功能衰竭。该研究入选美国一项大型数据库的9769例非瓣膜病房颤患者，与华法林相比，三种NOACs肾功能损害指标eGFR下降≥30%、血清肌酐升高1倍和AKI的风险均有下降。对比任一种NOAC与华法林时，达比加群的eGFR下降和AKI风险降低，利伐沙班的eGFR下降、肌酐升高1倍和AKI风险降低，不过，阿派沙班无明显改善。该研究提示，肾功能下降是房颤患者服用抗凝药的常见问题，与华法林相比，NOACs特别是达比加群和利伐沙班肾功能损害风险更低。
2、新证据不支持ACEI上游治疗减少房颤/房扑发作
虽然房颤治疗指南推荐血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物可用于高血压患者房颤发作的预防，但以往随机对照研究显示其疗效并不一致。2017年发表在Circulation AE的ALLHAT研究患者再分析发现，对14 837例无房颤/房扑的老年高血压患者平均随访7.5年，有2514例患者罹患房颤/房扑。不过，与降压药氯噻酮相比，赖诺普利和氨氯地平都未能降低老年高血压患者房颤或房扑的发生率。因此，高血压人群不应提倡应用ACEI类药物预防房颤。
3、抗炎治疗未能减少房颤消融术后复发
房颤消融术后复发是一个难题。硫辛酸是抗氧化剂，可减轻炎症反应，理论上讲可减少房颤复发。Sardu C等近期在Am J Cardiol发表文章探讨服用硫辛酸是否可以减少房颤消融术后复发。研究共入选73例房颤消融患者，其中33例服用硫辛酸，其余40例为对照组。随访12月后发现，硫辛酸组炎症指标明显降低，但两组间房颤复发率并无明显差异。多因素回归分析显示，只有年龄是房颤复发的唯一预测因素。因此，服用硫辛酸可以降低房颤消融患者炎性指标，但并不能预防消融术后房颤复发。
4、围手术期不停用达比加群是安全的
2017年3月NEJM发表一项随机、双盲、对照研究，对比房颤消融术前不间断服用华法林或达比加群的安全性。主要终点是术中和术后8周主要出血事件，次要终点包括栓塞事件和其他出血事件。随访结果显示，主要出血事件发生率达比加群组低于华法林组（5 例 [1.6%] vs. 22例 [6.9%]，相对风险降低77%），达比加群组围手术期心包填塞和腹股沟区出血事件均低于华法林组。达比加群组主要出血事件（包括1例出现心包填塞，心包穿刺引流后恢复），均未使用拮抗剂Idarucizumab。
随着压力导管的广泛应用和房颤消融技术的推广和成熟，出血并发症特别是心包填塞等严重并发症已经大幅减少。因此，房颤消融术前不停用达比加群应该是相对安全的。当然这一结果也需要理性对待，在我国没有达比加群拮抗剂，如果出现较为严重的出血并发症比如心包填塞，通过心包穿刺引流不能控制，可能会相对棘手，所以房颤消融术前是否停用达比加群还需要术者综合权衡。
四、总结
综上所述，2017年在心律失常领域，各国学者虽然发表不少文献，但放射治疗对严重器质性室速进行无创治疗以区区5例病例报告赢得全球关注，也说明去年整个心律学界缺少重大突破。尽管如此，我国学者的原创性贡献更加突出，这是令人欣喜的现象，也因此我们突出回顾了中国学者的工作，期待中国学者在未来取得更大进步。
参与本文撰写成员还包括姚焰教授团队的樊晓寒、牛国栋、丁立刚、郑黎晖、吴灵敏，在此特别鸣谢。
专家简介
姚焰
主任医师、教授、博士生导师
中国医学科学院阜外医院心血管病医院心律失常中心副主任，第二病区主任。协和学者特聘教授及协和创新团队带头人，国际心律学会委员（FHRS），亚太心律学会学术导师，国家百千万人才及有突出贡献中青年专家。专注于复杂疑难心律失常的机制研究和治疗。取得一系列国际先进的创新性成就：（1）房颤的线性消融术；(2)Brugada综合征标测和消融预防室颤；（3）去迷走化治疗血管迷走性晕厥；(4)全三维电生理模式；(5)ARVC室速的根治研究；（6）简化的房间隔穿刺术。因所取得的成就而享有国际声誉，成为本领域最早参加国际指南编写的的中国专家和唯一在欧洲手术演示的中国医生。承担多项国家十五、十一五、十二五的研究项目和多个国际多中心研究。国内外几份学术刊物的主编和编委。多个国家级学术组织委员会成员。
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